制图：冯晓瑜

■本报记者 沈湫莎 许琦敏

昨天揭晓的2015年诺贝尔化学奖由托马斯·林达尔、保罗·莫德里克和阿齐兹·桑贾尔分享。当他们获得这个好消息时，都意外惊喜。大概是祝贺的电话被打爆了，托马斯·林达尔在接到从斯德哥尔摩打来的采访电话时说：“我不是个政客，我不习惯同时拿两个电话说话。”而阿齐兹·桑贾尔接到电话时还没起床，他的妻子接了电话，并把他叫醒。保罗·莫德里克正在自己汉普郡的林间小屋中度假，通过电子邮件得知获奖，他用“恰在此时，恰在此地”形容自己的心情。

然而，在中科院上海生科院生化与细胞研究所研究员郭礼和看来，这份荣誉还是来得晚了些，这项“解释了生命如何维持稳定的基本机制”的研究，早该得奖了。

他们率先发现生命体中DNA的修复机制

如果把人体比作一台机器，当所有机制完好时，新错误很难产生，机器就不容易坏掉，如果有一两项机制坏了，错误就会加速发生，最后导致机器崩溃。

当1944年科学家意识到DNA的重要性时，遗传学这一领域就走上发展的快车道。自那时起，科学家认为作为遗传物质，DNA是极其稳定的，每代只会有微乎其微的改变，否则生命体怎样保持稳定呢？不过，上世纪70年代，在美国普林斯顿大学做博士后研究的林达尔却发现了这一“定见”中的问题：他在加热RNA（核糖核酸）时发现，这种分子受热会迅速降解。既然RNA如此不耐热，作为RNA“姐姐”的DNA，能在一生时间内保持稳定吗？

抱着这个疑问，林达尔开始了这方面的研究，一扇通往全新研究领域的大门开启了。

原来，在DNA双螺旋结构中，胞嘧啶总是与鸟嘌呤配对，但当胞嘧啶中有一个氨基缺失时，这个遭受破坏的区域往往就会与腺嘌呤相结合。而这种“差错”一旦发生，是可以持续存在下去的，那么在下一次遗传信息复制发生时，就将发生突变。

林达尔意识到，细胞内部必定具备某种机制能够防止这样的事情发生。随后他成功地识别出一种酶，它能够从DNA中清除那些遭受破坏的胞嘧啶。1974年，林达尔发表了自己的研究成果——这就是“碱基切除修复”。

阿齐兹·桑贾尔对生命分子的迷恋，是他在伊斯坦布尔大学攻读医学学位时发展起来的。实验中有一种现象引起了桑贾尔的强烈兴趣：当细菌暴露在致命剂量的紫外线辐射中之后，再用蓝色光去照射它们，却能让它们“死里逃生”。桑贾尔对于这种神奇的现象非常好奇：从化学上看，这种事情究竟是如何出现的？

1976年，利用当时还相对粗糙的分子生物学工具，桑贾尔成功地克隆了修复紫外线DNA损伤的那种酶——光修复酶(photolyase)的基因信息，并成功地让细菌超量产生这种酶。他发现，这种酶不是剪掉单个碱基，而是把一小段被紫外线损伤的核苷酸都切掉——这就是“核苷酸切除修复”。紫外线对人体DNA造成损伤的分子机制相比细菌DNA来得更加复杂，但在化学层面，核苷酸切除修复机制在所有生物体内基本都是一样的。

保罗·莫德里克在美国新墨西哥北部的一个小城镇长大，他教生物课的父亲有一天对他说，你应该研究一下DNA那套东西，这句话成为莫德里克最终发现了第三种细胞修复机制——“DNA错配修复”的源头。今天我们知道，在人类基因组复制时产生的所有错误中，只有千分之一逃过了错配修复的法眼。莫德里克还发现，细胞会对DNA的链进行标记，正常DNA上通常会有修饰基因，但刚刚完成复制的DNA新链上还没有这些修饰，蛋白质由此判断哪条是新链，哪条是旧链。诺贝尔奖组委会用“揭示了优美的分子细节”来评价他的工作。

郭礼和说，这三位科学家率先发现了生命体中DNA的修复机制，这对于深化人类认识生命运行的基本机制有着重要意义，早就是科学界的共识，“这个诺奖给得晚了些。”保罗得癌症已多年，终于没有与诺奖失之交臂。

几乎每所欧美大学都有实验室做该领域研究

既然细胞会自我修复，那么利用修复受损DNA的方式就能够让许多人远离疾病困扰。浙江大学生命科学研究院教授黄俊介绍，自这3位科学家在DNA损伤修复领域做出开创性的研究工作之后，如今已有多种不同DNA损伤修复类型被发现。在欧美，这是一个非常大而成熟的研究领域，很多大学都有多个实验室从事该领域的研究。中国在DNA损伤修复领域的研究起步比较晚，但也已发展起七八十个实验室直接从事DNA损伤修复的研究，但要有世界性影响的成果产生，还需时日。

“由于这是生命现象中的一个最基本的维持机制，其科学意义之重大，自然不言而喻。”黄俊说，人类在深入了解这一机制后，有望为肿瘤治疗提供新的思路和方法。因为目前治疗肿瘤所用的化疗药物，目的在于杀伤肿瘤细胞的DNA，但由于这种“杀伤”缺乏针对性，所以会误伤正常细胞。如果能够很好理解DNA修复的机制，就可以设计出针对性药物，使肿瘤细胞的DNA无法“自我修复”而被药物消灭，而正常细胞则可安然无恙。比如，目前科学家正在针对遗传性的乳腺癌进行研究，病人可以通过一系列测试，以更有针对性地用药，获得更好的治疗效果。

此外，诊断思路也将得到改进。一家权威医学杂志报道说，对有家族性肥厚型心肌病倾向的家族成员，目前已能检测他们的循环淋巴细胞中的基因，这种疾病只有在患病儿童长大后才表现出症状，也许利用损伤基因的筛选方式，能够使这种疾病在开始发作之前就被确诊。