周彩存　吴凤英

精准医学、免疫治疗、免疫联合治疗是当下肿瘤治疗领域的热点。对已确诊的肺癌病人，根据其肿瘤分型分期的不同，选择相应的药物进行个体化治疗非常重要，在明确腺癌或非小细胞肺癌的患者中，先行基因检测，后决定治疗策略，已写入肺癌临床诊疗规范。近年来，肿瘤免疫治疗逐步走向临床，成为与手术、放疗、化疗和靶向治疗并重的一种治疗方式，让人们看到了攻克肿瘤的希望。

2017年中国肺癌高峰论坛就免疫治疗给出如下定义：广义的免疫治疗包括主动免疫和被动免疫，但我们所说的肺癌的免疫治疗是狭义的免疫治疗，即免疫检查点抑制剂。其他如细胞治疗等对于肺癌无治疗获益，故并不包括在内。

免疫治疗究竟疗效如何？

免疫治疗从实验室研究走向临床实践，经历了二线、一线、单药、联用的历程。

◆非小细胞肺癌

当前非小细胞肺癌的标准二线化疗方案是多西他赛单药化疗，去年美国临床肿瘤学会(ASCO)报道了Checkmate017和CheckMate057的更新数据，这两项研究，分别在鳞癌和腺癌患者中，对比纳武单抗(nivolumab)和多西他赛的疗效，结果显示，鳞癌患者中，免疫治疗相比化疗，有效率更高　(20%VS9%)，两年生存率更高(23%VS8%)，在腺癌患者中，免疫治疗的有效率同样优于化疗(19%VS12%)，两年生存率(29%VS16%)。同年的OAK研究对比了　经治患者　中，阿特朱单抗(Atezolizumab)和多西他赛的疗效，数据进一步证实了阿特朱单抭相较多西他赛，对患者生存的改善更优，安全性方面也更胜一筹，该优势对高龄患者或体质相对较弱的患者而言非常重要。

去年6月，第一项免疫一线治疗的研究数据公布。KEYNOTE024研究在肿瘤高表达PD-L1的患者中开展，数据显示，与一线含铂双药化疗相比，(Pembrolizumab)　派姆单抗的无进展生存期　(PFS)　和总生存期(OS)　均表现出显著优越性，凭借该数据，2016年10月，免疫治疗正式走向肺癌一线治疗梯队。

2017年，免疫联合化疗的方案正式得到美国FDA批准。KEYNOTE021研究纳入123例接受派姆单抗联合培美曲塞、卡铂化疗的患者，研究表明，免疫联合化疗组比起化疗组客观有效率更高　(55%VS29%)，中位PFS更是首次突破1年，达到了13个月。

◆小细胞肺癌

所有病理组织学类型中，小细胞肺癌大约占15%，此前针对该病理类型，化疗和放疗是主要治疗手段，患者的生存预后很差。就在几个月前，一项令人振奋的研究结果刚刚公布(KEYNOTE028)，派姆单抗在经治的PD-L1阳性SCLC患者中表现出抗肿瘤活性，客观有效率达33.3%，一年生存率达37.7%，反应持久，中位时间为19.4个月。

综上所述，免疫治疗药物在肺癌各线治疗中疗效已得到肯定，这无疑是多了一个非常好的治疗选择。

是药三分毒，免疫药物亦不能免俗

目前观察到与免疫治疗有关的不良反应可以分为两大类：一是免疫相关不良反应，包括甲状腺功能下降、中枢肾上腺功能不全等；二是与免疫无关的不良反应，包括皮疹、肺炎、腹泻/结肠炎、肌炎、格兰巴利综合症、颅神经麻痹等。总体而言，免疫治疗药物不良反应较轻，患者耐受性好。值得注意的是，免疫药物的副反应与化疗相关毒性有很大不同，在患者管理上要加以重视。

基于免疫药物的副反应，患有活动性自身免疫疾病、未经治疗的活动性肝炎、活动性肺结核、高度怀疑间质性肺炎、HIV、既往接受过器官移植的患者，不适合使用免疫治疗。

可否预测　谁将从免疫治疗中获益

精准医学要求医生给合适的患者以合适的治疗，因此研究人员也在不断探索，试图从广大肺癌患者中，找到这部分“合适的患者”。

已有的研究证实，接受派姆单抗治疗的患者要求其肿瘤组织中PD-L1的表达超过50%，而纳武单抗则将阈值设为1%，两个试验分别得到了阳性和阴性的结果，这似乎表明PD-L1的表达水平与更高的临床反应率相关。有学者认为，PD-L1的表达状态，或许是有效的生物标记物，因此PD-L1IHC广泛使用。但PD-L1作为标志物尚存在很多问题，如取材部位和取材时间无统一标准，抗原表型的不稳定性，不同抗体具有不同亲和力等等。此外，临床观察中发现确有部分PD-L1表达阴性的患者也取得不错的疗效，因此PD-L1作为预测标志物仍存在争议。

干扰素-γ　(INF-γ)　是一种细胞因子，在免疫调节过程中发挥重要作用，INF-γ促使肿瘤细胞表面PD-L1蛋白表达水平增高，一项有关duralumab的临床研究也证实了，INF-γ高表达的患者治疗有效率为33%，而INF-γ低表达的患者治疗有效率仅为8%。虽然该研究表明INF-γ可作为一个预后的预测因素，但还需要更多数据加以证实。

展望未来方向

两个PD-1抗体纳武单抗、派姆单抗和一个PD-L1抗体阿特朱单抗理论上均可以跟化疗联用，而免疫药物两两联合是否可行还需继续探索。CheckMate032研究联用了纳武单抗和伊匹单抗　(Ipilimumab)　两种免疫药物治疗小细胞肺癌，2年生存率相比单药治疗得到提高　(26%VS14%)，该研究还得到另一个结论，即无论患者对铂灵敏度如何，治疗线或PD-L1状态如何，均可观察到反应，但不可避免的是，双药治疗会带来更严重的不良反应。但对于小细胞肺癌来说，现有治疗手段极为单一，此数据令人兴奋，为免疫治疗开辟了道路，可能改变小细胞肺癌的治疗。

目前接受免疫治疗的患者都常规检测肿瘤组织PD-1表达水平，若PD-1状态并非疗效预测因素，则无需浪费极大资源对每例患者都进行检测，在继续探究PD-1/PD-L1状态对免疫治疗意义的同时，还要继续寻找其他可靠的生物标记物。

(作者均为上海市肺科医院肿瘤科医生，周彩存为科主任、教授、博导，门诊时间：周一、二上午)