随着现代医学发展，人们发现了阿尔茨海默病（AD）的特征性病理变化：大脑β淀粉样蛋白沉积形成老年斑，Tau蛋白过度磷酸化造成神经纤维缠结以及神经元丢失，并伴随胶质细胞增生。然而，其发病机理及治疗，依然是世界难题。

2019年11月2日，中国拥有完全自主知识产权的抗阿尔茨海默病新药“甘露特钠”获国家药品监督管理局批准上市。此前，全球用于临床治疗阿尔茨海默病的药物只有美金刚和乙酰胆碱抑制剂，各大制药公司过去几十年里投入巨资研发新药，大多宣告失败，该领域已有17年无新药上市。

这款国际首个靶向脑肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，将为患者提供新治疗方案。那么，到底哪些患者能受益，它能解决多少问题，我们距离攻克阿尔茨海默病还有多远？

GV-971在临床试验中表现出哪些独特性？

甘露特钠有何独到之处？据中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组在《细胞研究》杂志发表的论文称，发现在阿尔茨海默病的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸异常增加，进而诱导外周促炎性辅助性T1细胞分化、增殖，并促进其脑内侵润，最终导致AD相关神经炎症发生。

该团队发现，新型阿尔茨海默病治疗药物GV-971（正式上市前的试验药品代号）通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍。该研究认为，重塑肠道菌群功能是GV-971的一种独特的作用机制，但仍不能排除GV-971存在其它作用机制。

2018年7月17日，GV-971临床三期取得成功，在国内外引起高度关注。三期临床试验属于治疗作用确证阶段，能验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也是上市前的关键阶段。从耿美玉团队发现GV-971，到上海市精神卫生中心肖世富团队单独牵头完成二期临床试验，再到联合北京协和医院张振馨团队共同完成临床三期试验，并获得国家药监局批准上市，这期间整整经历了22年。

在临床试验阶段，到底表现出哪些独特之处？简而言之，在三期临床试验中，甘露特钠明显改善了轻、中度阿尔茨海默病患者的认知功能障碍。与安慰剂组相比，其主要疗效指标认知功能改善显著，具有起效快、对认知功能改善持续稳健等特点，且安全性好，不良事件的发生率与安慰剂组相当。

GV-971为独特作用机制的抗阿尔茨海默病药物，除对肠道菌群的调解外，其他的作用机制仍在研究过程中，已上市的阿尔茨海默病的治疗药尚不能在机制上和GV-971对标。

重塑肠道菌群，可以改善认知障碍？

研究发现，在阿尔茨海默病的发展进程中，肠道菌群的失衡可能起到了一定作用。肠道菌群的失衡会导致外周血中的两种氨基酸（苯丙氨酸、异亮氨酸）异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵犯。侵袭入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，导致相关神经炎症的发生。那么，这些专业名词到底与阿尔茨海默病有何关系？

这其中，苯丙氨酸是α-氨基酸的一种，是人体必需的氨基酸，但先天性苯丙氨酸羟化酶缺陷患者，苯丙氨酸不能羟化生成酪氨酸，这样苯丙酮酸生成就会增多，在血和尿中出现苯丙酮酸，导致智力发育障碍。异亮氨酸也是人体必需氨基酸，但过量摄入亮氨酸与糙皮病、维生素A缺乏症等相关，并会引起皮炎、腹泻、精神失常等。饮食中含有过多亮氨酸还会增加体内氨的数量，并破坏肝肾功能。这两种氨基酸只有适量才是对人体有益的。

外周促炎性Th1细胞又是什么呢？Th细胞主要分为Th1细胞与Th2细胞。Th1细胞参与细胞免疫和迟发性超敏反应，Th2细胞参与体液免疫应答。简言之，Th细胞在免疫系统中起重要作用。

脑内M1型小胶质细胞其实是神经胶质细胞的一种，相当于脑和脊髓中的巨噬细胞，是中枢神经系统的第一道、也是最主要的免疫防线。

所以，甘露特钠的抗病原理简单说，就是通过重塑肠道菌群平衡、降低外周血相关代谢产物——苯丙氨酸/异亮氨酸累积，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍。

针对甘露特钠，华盛顿大学大卫·霍尔茨曼（David M.Holtzman）教授特别撰文评论称，重塑肠道菌群功能是它独特的作用机制，但仍不能排除它可能存在其他作用机制。先前的作用机制研究也表明，甘露特钠的前身GV-971可直接抑制β淀粉样蛋白的聚集和抗神经炎症作用，具有延缓或阻止病理进展的潜力。而β淀粉样蛋白的累积和神经炎症都与阿尔茨海默病最早发现的病理特征相关。

重度阿尔茨海默病患者的曙光在哪？

从理论上说，一个新药获批后，就可以进入临床了。也就是说，患者很快就可以用上甘露特钠这个药。但具体时间上，还要看企业生产和医院采购的速度。需强调的是，甘露特钠胶囊是处方药，须由医生开具处方后使用。

另外，甘露特钠胶囊目前的状态是“有条件的批准”，这意味着，国家药监部门要求在它上市后，应继续进行药理机制方面的硏究，以及长期安全性、有效性的硏究。这倒并非对它的“特别关照”，事实上，所有新药上市后都必须继续提供长期安全性有效性信息，并进一步研究作用机制。

此前提到甘露特钠胶囊适用于轻度至中度阿尔茨海默病，那么，重度患者的曙光在哪里？重度患者的治疗药物目前可选的也是胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体非竞争性拮抗剂美金刚。从GV-971的三期临床结果看，其对偏重的阿尔茨海默病患者效果更明显，因此也不排除其对重度患者有效的可能，但这需要进一步的临床研究证实，老百姓还是需要在医生的指导下进行规范的治疗。

作者：王涛（作者为GV-971新药研发临床研究项目主要专家之一、上海市精神卫生中心副主任医师）
编辑：李晨琰
责任编辑：顾军

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