小刘结婚3年，因不孕不育到生殖中心来就诊，医生详细询问了他的病史，发现他的问题不仅在生育方面。

小刘34岁了，体型肥胖，体重指数也超过了34，而且喉结、胡须和毛发等第二性性征发育不好。经激素检测发现，他的垂体激素——卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平很低，睾酮水平基本在儿童的水平。

张医生把这个患者转诊至上海第九人民医院内分泌科。内分泌科乔洁主任医师对患者的情况进行了深入了解。患者回忆说，在中学的时候，别的同学都有变声的时候，他还是声音比较尖细，青春期以后没有明显的变声，也没有喉结发育，毛发生长和阴茎发育都不明显。由于父母文化程度所限，没有引起足够的重视。

中学毕业以后，由于不喜欢运动、且喜欢高能量饮食，他的体重增加明显。在当地的男科医院就诊，间断服用了一些“十一酸睾酮”，自己觉得效果并不理想。近年由于长期在电脑前伏案工作，体重增加近30公斤。婚后因为生育所需，才前来就诊。

当医生询问小刘嗅觉如何时，他很肯定地说自己嗅觉不好，一直认为是鼻炎在作怪。

难道“闻不出”和“不能生育”也有关系吗？

很快，内分泌科为小伙子安排了GnRH等激素的兴奋试验以及垂体和嗅球嗅沟的磁共振，发现他虽然垂体发育尚可，但嗅球和嗅沟的形态有着明显的缺陷。至此，小刘临床可以明确诊断为卡尔曼综合征，通过分子诊断科的进一步基因检测，发现他存在相关基因FLRT3基因的大片段缺失。

什么是卡尔曼综合征？

对这种疾病的研究，可以追溯到1856年。当时，一位西班牙的病理学家在做病理尸体解剖时发现有一位 40多岁的男性第二性征没有发育，睾丸很小，同时在病理解剖时发现他的嗅球非常小。西班牙病理学家把这种研究现象向医学界做了一个描述性报告，但没有引起广泛重视。

直到1944年，美国遗传学家卡尔曼发现了三个家系，这些家系里的人都有嗅觉的问题，同时外生殖器不发育。目前，国际上还是以美国的这位遗传学家的研究为依据，把这种疾病称为“卡尔曼氏综合征”。

人体的性别包括染色体性别、性腺性别和社会心理性别三个层面。刚出生的婴儿具有的初始性别，依赖于胚胎期的性激素分泌。人体的第二性征发育，则需要下丘脑-垂体-性腺轴的完整作用，而青春期的启动，需要司令部下丘脑的指令。确切地说，是下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元的脉冲分泌。如果这种下丘脑的神经元发育缺陷，会导致青春期的“开关” 不能打开，患者不会有自发的青春期发育，更不会有生育能力。

而下丘脑的GnRH神经元的迁移往往伴随这嗅球神经元的迁移，所以卡尔曼综合征的患者往往伴有嗅觉的缺陷和迟钝。

卡尔曼综合征虽为罕见病，发病率病并不低，男性患病率为1/8000，女性患病率为1/40000，男性患病率远高于女性。女性患者主要为原发性闭经，青春期无乳房发育等，也有些患者会伴有唇腭裂或者先天性耳聋等情况，30%患者会有家族遗传史。也有部分患者仅仅出现第二性征的发育缺陷而嗅觉良好，这种情况医学上称为“低促性腺激素性性腺功能减退(IHH)”。

卡尔曼综合征的诊断和治疗

可喜的是，现在由于家长的普遍重视，多数患者能在青春期前后来就诊，可以及时进行治疗和相关监测，大大改善疾病的预后。然而，作为成人内分泌科，乔治医生也遇到不少像小刘这样的患者，耽误了治疗的时机。还有患者在其他的专科医院辗转就医，有的间断采用性激素的治疗，虽部分促进了性征发育，性腺发育和生育潜能的问题并没解决。一些女性的卡尔曼综合征或IHH患者，可能仅仅采用了人工周期的治疗，使月经来潮，但对卵巢发育和未来的生育并没有帮助。

值得注意的是，长期的性激素水平低下，除了容易导致体重增加，糖脂代谢紊乱和脂肪肝，还容易导致骨质疏松等问题，患者的心理发育也会受到影响。

因此，当孩子说“闻不出”的时候，家长请关注一下孩子的发育问题。如果孩子超过16岁，男孩没有变声，女孩没有乳房发育、月经来潮，或18岁以后还在持续长高等；说明孩子的下丘脑-垂体-性腺轴出了问题，应进行全面的内分泌功能评估。

目前对这类疾病，最好的治疗方法是GnRH泵的治疗，可使男性和女性患者完全有机会获得正常生育能力。采用hCG和hMG联合的双促治疗，对部分患者也有一定的疗效。

目前，由于医学各专业的发展速度很快，每个专业对疾病诊治的侧重点和理念也有不同。对于像卡尔曼综合征等疾病的患者，由于患者就诊年龄不同，多数患者往往不是在内分泌科首诊，这时，需要打破以往传统的“一对一”诊疗模式，根据患者不同的年龄特点，在全面评估的基础上，明确这类患者是可以药物治疗的；而具体采用哪种激素的替代方案，需要根据患者的具体情况，垂体和性腺内分泌的储备功能等，进行全面衡量。

经过长期的沟通与合作，九院已建立了针对性发育异常的MDT团队，包括整复外科、泌尿外科、内分泌科、妇科、辅助生殖科、分子诊断科、超声科、检验科和放射科等，定期举办义诊及病例讨论，共同为患者拟定长期治疗和随访方案，探索出适合性发育异常疾病的多学科诊疗模式（MDT）。卡尔曼综合征和IHH也是属于性发育异常范畴的疾病，也是目前对于性发育异常，采用激素治疗效果最好的疾病。如果患者能早期就诊，及时重视，相信在MDT团队的努力下，会有一个较为满意的预后。

作者：唐闻佳
编辑：储舒婷
责任编辑：唐闻佳

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