近日，和誉医药在2023年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上连续公布两项自主研发创新小分子候选药物的重要临床试验研究成果，分别为FGFR4抑制剂Irpagratinib（ABSK011）在晚期肝细胞癌（HCC）患者和口服小分子PD-L1抑制剂ABSK043在晚期实体瘤患者的首次人体试验临床数据。

这不但是同靶点中国公司自研候选药物首次在国际大会上发布，而且疗效数据非常惊艳，其中Irpagratinib在每日两次给药（BID）队列27例经治受试者中客观缓解率（ORR）达40.7%，颠覆性超越此前全球范围内进入临床的多个FGFR4抑制剂，成为近期中国医药圈关注焦点之一。

为此，记者专访了和誉医药创始人兼CEO徐耀昌博士——一位深耕小分子领域三十年的儒雅且富有激情的猎药者，就这两项重磅研究成果的详细情况、和誉医药发展方向以及中国创新药前景等进行了深入交流。

在中国高发肿瘤肝癌领域实现后来居上“肝癌在西方国家是属于罕见病，但是在中国病人特别多，这是国内乙肝丙肝较为流行和生活中大量饮酒共同造成的”。 徐博士介绍，“2016年和誉成立时，启动的第一个项目就是ABSK011，就是想攻克肝癌这个对中国患者伤害很大的瘤种。因为我长期在跨国药企工作，知道他们对肝癌药的关注度不像乳腺癌、肺癌那么高，那么中国创新药企必须承担起这个社会责任。”

事实如徐博士所言，根据国际癌症研究机构数据，2020年原发性肝癌是全球范围内发病率排名第6位的恶性肿瘤，每年新发病例数达90.6万人，病死83.0万人，而中国患者约占全球半数。HCC作为主要的肝癌分型，占原发性肝癌的85%~90%，恶性程度高。历史数据表明，跨国药企开发的疗法中，以抗血管生成类药物联用肿瘤免疫疗法PD-(L)1抗体取得的疗效最好，但ORR仅有30%左右；国内的标准二线抗血管靶向药物瑞戈非尼和阿帕替尼的单药ORR仅为11%，而免疫治疗药物帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗也仅为13%、15%和13%。

“大约30%的肝癌患者存在FGF19-FGFR4信号通路的异常激活，所以FGFR4这个靶点实际上2014年就有药企介入。虽然Irpagratinib是第十顺位进入临床研究的，但是大多数同类药物或停止开发或疗效不佳。”如早期开展FGFR靶点研究的Blueprint ，他的一款候选药物的ORR仅为17%且由于毒副作用基本不能做到BID（每日两次给药）。徐博士颇为自豪，“ 这次ESMO上公布的数据，Irpagratinib两个剂量组综合ORR达到40.7%，就是有40.7%的病人肿瘤缩小了30%以上，高剂量组ORR还要更高。而且安全性和耐受性良好，不良反应谱有别于抗血管生成药物。我们相信这不但是一个亮眼的研发进展，对于肝癌患者将是一个很大的福音，Irpagratinib现在远远领先竞品，很可能成为同类首创药物，能实实在在帮到患者。””

谈及如何让患者早日用上这款创新药，徐博士认为：第一步，要根据疗效向各国药监机构包括中国CDE、美国FDA和欧洲EMA申请突破性疗法或优先药物资格，同时争取美国和欧洲的孤儿药资格，并推进在美国和欧洲开展临床研究；第二步，把Irpagratinib单药推进到二线疗法的注册性临床并获批上市，目前所有临床数据都源自中国，中国创新药让中国病人先用上是和誉医药战略之一；终极目标是要申请成为一线疗法，这可能需要通过组合疗法形式达成，由于FGFR4抑制剂和抗血管生成类药物、肿瘤免疫疗法PD-(L)1抗体的作用机制均不同，联用很可能产生更强治疗效果。基于Irpagratinib的初步安全性和有效性数据，和誉医药已经启动两个方向联用的初步临床研究，未来或许会拓展到三个药组合应用。””谈及如何让患者早日用上这款创新药，徐博士认为：第一步，要根据疗效向各国药监机构包括中国CDE、美国FDA和欧洲EMA申请突破性疗法或优先药物资格，同时争取美国和欧洲的孤儿药资格，并推进在美国和欧洲开展临床研究；第二步，把Irpagratinib单药推进到二线疗法的注册性临床并获批上市，目前所有临床数据都源自中国，#FormatStrongID_6#；终极目标是要申请成为一线疗法，这可能需要通过组合疗法形式达成，由于FGFR4抑制剂和抗血管生成类药物、肿瘤免疫疗法PD-(L)1抗体的作用机制均不同，联用很可能产生更强治疗效果。基于Irpagratinib的初步安全性和有效性数据，和誉医药已经启动两个方向联用的初步临床研究，未来或许会拓展到三个药组合应用。

而Irpagratinib并不是和誉医药第一次后来居上，Pimicotinib（ABSK021）是中国第一个自主研发并进入全球临床III期的高选择性CSF-1R抑制剂，是全球第一个获得中美欧三地BTD或优先药物资格认定的潜在 CSF-1R 同类最佳候选药物，2023 年 ASCO 会议公布的更新数据显示，其用于腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的ORR 达到 77.4%，远远超过同类已获批药物和在研竞品的40%左右的ORR，是名副其实的同类最佳。

同类首创和同类最佳有巨大的商业机会谈及Irpagratinib的商业价值，徐博士就国内外市场分头进行了梳理。海外市场方面，虽然肝癌在欧美是一个罕见病，但属于比较高发的罕见病，曾经有抗血管生成机理的药物，尽管针对肝癌患者的ORR不到10%，每年该适应症的销售也能达到八九亿美元的规模，现在Irpagratinib单药数据就非常好，未来还有多种联用可能性，。海外市场方面，虽然肝癌在欧美是一个罕见病，但属于比较高发的罕见病，曾经有抗血管生成机理的药物，尽管针对肝癌患者的ORR不到10%，每年该适应症的销售也能达到八九亿美元的规模，现在Irpagratinib单药数据就非常好，未来还有多种联用可能性，。

国内市场方面，徐博士做了初步计算，国内每年新增50万肝癌病人，按30%的比例，能从Irpagratinib获益的病人大概有15万，假定其中每年5万病人最终使用了这款药物，按照目前创新肿瘤靶向药物10-20万元的年用药价格，仍然是一个非常可观的市场规模。

而作为和誉医药进展最快的候选药物，Pimicotinib同样具有十亿美元潜力。首个适应症TGCT是一种局部侵袭性肿瘤，根据流行病学数据显示，其发病率自1998 年的28/百万人到2012 年上升至49/百万人，且中国和美国每年新发人数约6 万人和1.4 万人，有大量存量患者急需药物治疗。作为CSF-1R抑制剂，Pimicotinib不但在包括TGCT、胰腺癌、骨肉瘤和脑胶质瘤的肿瘤领域有治疗效果，而且在慢性移植物抗宿主病（cGVHD）、肺纤维化（包括特发性肺纤维化）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、多囊肾病（PKD）等难治性非肿瘤领域领域也有治疗潜力。目前，Pimicotinib在cGVHD和实体瘤领域正在开展临床研究。

此次在ESMO会议上展示的ABSK043和稍早在国际分子靶标与癌症治疗大会上公布的ABSK044则是和誉医药针对另一个巨大市场PD-(L)1的精心布局。2022年，全球PD-(L)1市场规模约387.64亿美元，但是抗体药物已成红海。ABSK043/044都是口服小分子PD-(L)1抑制剂，相比抗体药物在包括免疫原性、运输使用便利性、制造成本方面有天然优势；ABSK044更具有突破血脑屏障的能力，脑内未结合药物与血浆未结合药物的比值超过0.4，有望克服抗体局限性为患有颅内肿瘤的患者带来福音。徐博士坦言，和誉医药通过数年时间合成上千个化合物才遴选到这两个分子，过程之艰辛无须多言，但他坚信会在同类首创的竞赛中具备优势，“我们把PD-L1小分子做到口服，更进一步做到入脑，这个意义是很重大的，我们对创新的追求是无止境的”。如何看待BD出海机遇

近期，中国创新药企BD喜忧参半，一方面不断有新项目向海外授权，另一方面也有跨国药企发生了退货，比如数日前两款本土原创的ADC项目。

徐博士对此表达了独到见解，早期研发时把项目给合作方开发，一般项目金额会比较小，首付款2-3000万美金，再加上一些里程碑付款和比例不高的销售分成，而如果对方内部对项目不重视或者开发不顺，项目退回就会发生。

“实际上，无论Irpagratinib，还是Pimicotinib，包括ABSK043/044，之前就有授权机会。但是，如果项目推进到临床，并展示了充分的数据，那无论是合作价格还是后期开发成功率都会比较满意。像转让进入临床三期的项目的海外权益，完全可以获得数亿美金的首付款和里程碑付款，再加上后期销售10-20%的分成，这对公司持续发展非常重要。因为我们的数据很亮眼，现在有很多的公司在追我们。”“知识是慢慢积累的，药企也是一样，如果在某个方面做的很好就一定坚持下去，当然新的技术来了以后要拥抱它，”徐耀昌对中国创新药企的整体发展充满信心。“ FGFR4这个靶点以前很多公司做过，我们最初目标是同类最佳，但现在呈现出来很有潜力成为同类首创，”徐耀昌对中国创新药企的整体发展充满信心。“ FGFR4这个靶点以前很多公司做过，我们最初目标是同类最佳，但现在呈现出来很有潜力成为同类首创，”