提到艾司氯胺酮，医生真是又恨又爱——它好像天使和魔鬼的合体，既是几十年难觅的快速抗抑郁药，又具有致幻、成瘾、麻醉等副作用，不得不作为管制药物，不便于大规模使用。

有没有可能让艾司氯胺酮去除“魔鬼”的一面，仅留“天使”一面造福抑郁症患者？中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员陈椰林课题组花费了八年时间，找到了可行的办法，相关工作于9月14日深夜发表于《自然-神经科学》上。

如今，在这一可能成为人类与抑郁症抗争史上里程碑式成果的指引下，陈椰林课题组已与该中心朱继东课题组合作，开发了一系列副作用远小于艾司氯胺酮的快速抗抑郁药物候选分子，有望明年进入临床试验。

抑郁症是常见的精神类疾病，以长期情绪低落、兴趣衰退为核心临床特征。随着现代生活节奏的加快、社会压力的增大，抑郁症发病率不断增加。现全球范围内抑郁症患者约3.5亿人。

目前市场上以百忧解为代表的抗抑郁药物大多以单胺能系统为靶点，药物起效较慢，需要连续服药数周才能产生抗抑郁效果。而且，此类药物对三分之一的病人无效，而且不能缓解自杀倾向，长期服药引起的副作用要比较严重。

2019年，国际上首次批准了一款快速抗抑郁药物艾司氯胺酮。该药可以在2-3个小时内缓解抑郁症状，并且对难治性抑郁症患者也很有效，还能缓解自杀倾向，因此面市以来就得到了各界的广泛关注。

然而，虽然具有很好的快速抗抑郁活性，艾司氯胺酮还具有很多颇为严重的副作用，包括致幻、一定的成瘾性和麻醉等。这就导致了该药的临床使用非常不方便，推广难度较大，受益人群较小。

艾司氯胺酮为何有这么大的副作用？有没有可能去掉？这需要从生物化学的分子机理上去探寻解决路径。

“很多人都听说过一种受到严格管制的精神麻醉类药品氯胺酮。实际上，氯胺酮是由左旋和右旋两个手性对称分子以1：1的比例混合而成的。”陈椰林解释道，艾司氯胺酮就是其中的一个组分，右旋氯胺酮。

由于艾司氯胺酮的发现源于偶然，因此它的抗抑郁机制一直并不清楚。

陈椰林介绍，艾司氯胺酮可以作用于几十种不同的生物大分子。一般认为，NMDA型谷氨酸受体是艾司氯胺酮抗抑郁作用的直接靶点，尤其是GluN2B亚型的NMDA受体被广泛认为是艾司氯胺酮的直接作用靶点。

“然而，可疑的是，多个靶向GluN2B的选择性抑制剂在临床开发中均未获得理想的结果。”于是，陈椰林抓住这个疑点，从八年前开始，带领研究组对艾司氯胺酮的可能靶点进行解析。

在陈椰林看来，遗传学手段虽然成本和耗时远远大于药理学手段，但是却可以得出明确的结论。功夫不负有心人，经过8年艰苦卓绝的努力，他们发现了另外一种NMDA受体亚型——原来，这种没有被关注的GluN2A亚型，才可能是艾司氯胺酮抗抑郁的真正作用靶点。

更令研究组欣喜的是，艾司氯胺酮的致幻效果并不依赖于GluN2A。因此，基于GluN2A有望开发出抗抑郁效果更强、副作用更弱的快速抗抑郁药物。

基于该理论，陈椰林课题组与朱继东课题组合作开发了一系列的快速抗抑郁药物分子。日前，在临床前的研究中发现，这些药物的副作用的确远小于艾司氯胺酮。在模式动物中已经证明了该理论的正确性。相关药物有望明年进入临床试验。

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