2023年世界顶尖科学家协会奖“生命科学或医学奖”今天（9月14日）在沪揭晓，来自美国、英国、瑞士的三位科学家因接力看清染色体折叠的精妙而获奖，他们将共同分享1000万元奖金。

2013年诺贝尔生理学或医学奖得主、世界顶尖科学家协会副主席兰迪·谢克曼代表遴选委员会对三位科学家的贡献作了介绍。他表示，三位科学家以类似接力跑的方式，一步步解析出了核小体（具有折叠结构的DNA重复单元）的精细结构，将核小体晶体的分辨率从20埃左右提高到2.8埃。这一里程碑式的工作为后续相关研究，如染色质结合蛋白、组蛋白修饰酶、核小体定位和重塑及其对基因转录和DNA复制的调控提供了理论指导。

他说：“我们在此表彰三位学者所做出的杰出贡献，他们在标志着人类解析染色体结构的历史上留下了不可磨灭的印记。”

获奖者

卡洛琳·卢格

美国科罗拉多大学博尔德分校教授、生物化学讲席教授

丹妮拉·罗兹

英国剑桥MRC分子生物学实验室名誉课题组负责人

蒂莫西·J·里士满

瑞士苏黎世联邦理工学院生物大分子晶体学名誉教授

获奖理由

表彰他们阐明了核小体的原子结构，为揭示染色质、基因调控和表观遗传机制提供了理论基础。

奖项解读

兰迪·谢克曼（2013年诺贝尔生理学或医学奖得主、世界顶尖科学家协会副主席）

细胞组织结构的重大谜题之一是：细胞染色体如何容纳拉伸长度可达一米并携带近30亿比特的信息量的DNA分子，而细胞中的细胞核直径仅相当于一个句号的千分之一。染色体的这种极致折叠必然具有高度的规律性，使DNA分子可以复制产生子代染色体、可以转录进行基因表达并实现选择性基因表达编程，和可以控制胚胎发育与组织器官功能。染色体折叠的关键元素的进化其实始于数十亿年前原始单细胞生物，真核生物，（在真核生物中，）染色体被分离在细胞核这个独立空间内。

20世纪70年代中期，这一谜题随核小体的发现被逐渐解开。核小体是具有折叠结构的DNA重复单元，它沿着DNA以紧密规律的方式间隔分布。珍·托马斯和罗杰·科恩伯格，他们共同在英国剑桥MRC分子生物学实验室，首次记录到这一精巧的蛋白质组装方式，即4种不同的组蛋白分子与DNA结合形成一种八聚体复合物，这是DNA压缩的第一阶段。组蛋白八聚体在染色体折叠中的作用虽然看似很简单，直到50年后的现在，我们才真正了解了核小体在基因表达调控中的特殊作用。（这种组蛋白八聚体在染色体中折叠压缩的组装机制）进化出精密的分子机制，介导着核小体的存储、滑移和移除，以及基因的沉默与激活。我们现在知道组蛋白通过特定的化学修饰来影响它们的功能和染色体表观遗传模式，但在这些认知出现前的很长一段时间里，最直接的挑战是确定核小体的原子结构，因为我们确信这些分子结构的信息将揭示染色质功能的本质。

首个突破来自于丹妮拉·罗兹的研究，她当时是亚伦·克鲁格课题组的研究生，同属剑桥分子生物学实验室。罗兹成功获得了首批天然核小体晶体，得到了20埃左右的低分辨率核小体结构。同时，她开发了体外重构核小体的方法，即利用组蛋白八聚体和特定长度DNA来实现。这一进展使得蒂莫西·J·里士满（克鲁格课题组的一名博士后）将核小体的晶体结构分辨率提高到7埃。在这一更高分辨率下，核小体核心中的组蛋白分子相互交织的性质以及组蛋白八聚体上缠绕的双螺旋DNA链，可以被清楚观测到。

相关研究转移至瑞士苏黎世联邦理工学院，蒂莫西·J·里士满在那里建立了自己的课题组，继续核小体的研究。通过重组表达单个组蛋白分子和不同DNA序列组合，使核小体在DNA上更加规则地排列。卡洛琳·卢格当时是里士满课题组的研究生，最终获得了分辨率可达2.8埃的（核小体）晶体。在1997年发表的一篇堪称里程碑的论文中，卢格、里士满与合作者揭示了核小体的详细结构，为后续相关研究，如染色质结合蛋白、组蛋白修饰酶、核小体定位和重塑及其对基因转录和DNA复制的调控提供了理论指导。这篇论文引发了大量关于核小体结构-功能关系的文献发表，并且仍然是蛋白质数据库（PDB）被引用最多的论文。我们在此表彰三位学者所做出的杰出贡献，他们在标志着人类解析染色体结构的历史上留下了不可磨灭的印记。

>>>人物小传

卡洛琳·卢格

卡洛琳·卢格教授是霍华德·休斯医学研究所的杰出教授和研究员；同时，她还是科罗拉多大学博尔德分校的生物化学讲席教授。

卢格教授是一位结构生物学家，以对核小体和维持染色质完整性因子的研究被广泛认可。她还对核小体的进化起源感兴趣，具体研究了先于真核生物出现的生命形式（如巨型病毒、古生菌和细菌）中的组蛋白。卢格教授的研究小组还研究了人类 DNA 损伤感受器蛋白 PARP1，致力于开发改良性的癌症疗法。他们使用冷冻电镜、晶体学、酶学机制、活细胞成像和许多其他技术来解决基因组组织结构相关的深层机理问题。卢格教授活跃于课堂和实验室，对教育和培育新一代科研人员充满热情，在这一方面也成就斐然。

卢格教授出生于奥地利，在奥地利因斯布鲁克大学获得了生物化学学位。随后，她在瑞士的巴塞尔大学生物中心获得了生物物理学博士学位。1990 年，卢格教授前往苏黎世联邦理工学院从事博士后研究。1999 年，卢格教授在科罗拉多州立大学开始了独立职业生涯，并于 2015 年转至科罗拉多大学博尔德分校任职。

她还当选了国际生物物理学会会士、美国国家科学院院士、美国人文与科学院院士和欧洲分子生物学组织外籍成员。卢格教授热爱户外活动，尤其是徒步和骑行。

教育经历

1983 年，奥地利因斯布鲁克大学生物学/微生物学学士

1986 年，奥地利因斯布鲁克大学生物学/生物化学硕士

1989 年，瑞士巴塞尔大学生物化学/生物物理学博士

工作经历

1990-1994 年，瑞士苏黎世联邦理工学院分子生物学和生物物理学系博士后研究员

1994-1999 年，瑞士苏黎世联邦理工学院助理教授（"Oberassistent"）

1999-2007 年，美国科罗拉多州立大学生物化学与分子生物学系助理教授、副教授、讲席教授

2005 年至今，美国霍华德·休斯医学研究所研究员

2007-2015 年，美国科罗拉多州立大学杰出教授

2015 年至今，美国科罗拉多大学博尔多分校生物化学讲席教授

2023 年至今, 美国科罗拉多大学博尔德分校杰出教授

主要奖项与荣誉

1999 年，塞尔学者奖

2000 年，巴兹尔·奥康纳启动学者研究奖

2004 年，蒙福特教授奖（蒙福特家族基金）

2007 年，奥地利福拉尔贝格州科学奖

2012 年，国际生物物理学会（Biophysical Society）年会讲者

2014 年至今，国际生物物理学会会士

2017 年，美国人文与科学院院士（注：American Academy of Arts and Sciences 又译为“美国艺术与科学院”）

2018 年，欧洲分子生物学组织（EMBO）外籍成员

2018 年，美国国家科学院院士

丹妮拉·罗兹

丹妮拉·罗兹教授出生于意大利托斯卡纳的佛罗伦萨附近，在瑞典长大并在此求学，攻读了化学工程学士学位。1969 年，罗兹教授首次加入英国剑桥 MRC 分子生物学实验室，担任研究助理从事转运核糖核酸（tRNA）的晶体结构研究，随后跟随亚伦·克鲁格（Aaron Klug）爵士攻读了博士学位。

通过开发了新的技术，她展示了 DNA 的双螺旋构型从溶液到折叠入核小体时产生了变化，从而解决了所谓的“连接数悖论”问题（指在组蛋白八聚体周围的两个左手超螺旋 DNA 左旋和由单个核小体稳定的 DNA 连接数差之间的不一致）。1976 年，她获得了由珍·托马斯（Jean Thomas）教授和罗杰·科恩伯格（Roger Kornberg）教授表征过的核小体核心颗粒（NCP）的晶体，这是她取得的首次研究突破。她还通过具有均质序列和长度的 DNA 成功重构了 NCPs，获得了更好的衍射核小体晶体。

1984 年，她与蒂莫西·J·里士满（Timothy J. Richmond）教授共同得到了 7 埃分辨率的核小体晶体结构，揭示了其基本结构。

1987 年，罗兹教授获得长聘职位，作为独立课题组负责人继续留在 MRC 分子生物学实验室，重点研究染色体的性质和功能。她的研究小组确定了转录因子一类的重要蛋白质-DNA 复合体的结构，如核激素受体、锌指蛋白等。在研究端粒（与衰老和癌症有关的染色体顶端）结构时，她的研究小组意外地发现了能结合并促进生成 G-四联体的蛋白质，并首次为这种结构在生物学中的作用提供了体内证据。

2011 年，罗兹教授转赴新加坡，在南洋理工大学（NTU）任教。她是南洋理工大学结构生物学研究所的创始所长，并建立了一个专注于端粒生物学研究的卓越科学网络。

教育经历

1969 年，瑞典厄勒布鲁大学化学工程学士

1982 年，英国剑桥大学博士

工作经历

1969-1978 年，英国剑桥 MRC 分子生物学实验室研究助理

1978-1982 年，英国剑桥 MRC 分子生物学实验室博士研究生（导师：亚伦·克鲁格 Aaron Klug）

1983-2009 年，英国剑桥 MRC 分子生物学实验室研究员、长聘课题组负责人、特别任命（Special Appointment）

1999/2005/2022 年，意大利罗马大学（La Sapienza）客座教授

2011 年至今，英国剑桥 MRC 分子生物学实验室名誉课题组负责人

2011-2020 年，新加坡南洋理工大学（NTU）生物科学学院及李光前医学院教授

2014-2020 年，新加坡南洋理工大学结构生物学研究所创始所长

主要奖项与荣誉

1992 年，英国剑桥大学克莱尔学堂院士

1996 年，欧洲分子生物学组织（EMBO）成员

2007 年，英国皇家学会院士（FRS）

2011 年，欧洲科学院院士

2011 年，意大利金桥奖（Ponte d'Oro Prize）

蒂莫西·J·里士满

蒂莫西·J·里士满教授出生于美国俄勒冈州科瓦利斯市。他在普渡大学获得了生物化学学士学位。里士满教授首次接触结构生物学是在迈克尔·罗斯曼（Michael Rossmann）教授的实验室。博士研究期间，他在耶鲁大学跟随弗雷德·M·理查兹（Fred M. Richards）教授和汤姆·施泰茨（Tom Steitz）教授学习蛋白质化学和 X 射线晶体学，重点研究“蛋白质与 DNA 的相互作用”这一新兴领域。博士毕业后，他选择继续深入自己感兴趣的领域，跟随理查兹研究蛋白质折叠，并推导了出分子表面积的计算分析方程。

1978 年，里士满教授加入英国剑桥 MRC 分子生物学实验室，成为亚伦·克鲁格（Aaron Klug）爵士实验室的博士后研究员。彼时，丹妮拉·罗兹（Daniela Rhodes）教授刚刚在该实验室制作出核小体核心颗粒（NCP）的首批晶体，而里士满教授的项目就是利用 X 射线晶体学解决其结构问题。在那个年代，NCP 的体积是当时已解析出结构的任何（生物大分子）的两倍，晶体衍射分辨率低至只有 7? ，且用于了解生物结构的同步辐射设施尚不存在。1984 年,在低分辨率结构测定方面取得成功后，他成为一名独立研究员，开始了原子级分辨率的 NCP 结构的研究工作。

1987 年，里士满教授被任命为苏黎世联邦理工学院的“生物大分子 X 射线晶体学教授”。他与才华横溢的博士研究生和博士后一起，成功地阐明了 NCP 的原子结构，首先是 2.8埃（1997 年，与卡洛琳·卢格 Karolin Luger 的合作研究），最终达到 1.9埃（2002 年，与柯特·戴维 Curt Davey 的合作研究）。随后，他利用解析出的核小体原子结构研究了其高阶结构和含核小体的染色质重塑复合体。

与此同时，他的实验室还确定了多个转录因子结合 DNA 复合物的结构，并开发了一种表达系统，用以生产多蛋白复合物。

里士满教授已于 2019 年荣休，2020 年获得瑞士国籍。

教育经历

1966-1970 年，美国普渡大学生物化学学士

1970-1975 年，美国耶鲁大学分子生物化学和生物物理学博士

工作经历

1969-1970 年，美国普渡大学生物化学系研究助理

1970-1971 年，美国普渡大学生物系研究助理

1971-1973 年，美国耶鲁大学分子生物物理学和生物化学系研究生教学研究员

1975-1978 年，美国耶鲁大学分子生物物理学和生物化学系博士后研究员（导师弗雷德·M·理查兹 Fred Richards）

1978-1980 年，英国剑桥 MRC 分子生物学实验室博士后研究员（导师：亚伦·克鲁格 Aaron Klug）

1980-1987 年，英国剑桥 MRC 分子生物学实验室长聘研究员

1987-2014 年，瑞士苏黎世联邦理工学院分子生物学和生物物理学研究所教授

2005-2009 年，瑞士苏黎世联邦理工学院生物学系副主任/主任

2014-2019 年，瑞士苏黎世联邦理工学院分子生物学和生物物理学研究所名誉教授

主要奖项和荣誉

1984 年，马克斯·佩鲁茨奖（马克斯·佩鲁茨信托基金）

1988 年，苏黎世化学学会成员

1994 年，美国科学促进会（AAAS）会士

1994 年，国际纯粹与应用生物物理学联合会成员

1995 年，欧洲分子生物学组织（EMBO）成员

1997 年，美国宾夕法尼亚大学约翰逊基金会奖

2000 年，欧洲科学院院士

2002 年，路易斯-让特奖（路易斯-让特医学基金会）

2004 年，德国国家科学院院士

2006 年，马塞尔·本诺伊斯特奖（马塞尔·本诺伊斯特基金会）

2007 年，美国国家科学院院士

2010 年，威尔伯·克罗斯奖章（美国耶鲁大学）

2014 年，欧洲研究理事会（ERC）高级基金

*文汇独家稿件，转载请注明出处。