▲肥胖症药物靶点——人源黑皮质素受体4（本图由Yekaterina Kadyshevskaya设计绘制）

上海科技大学iHuman研究所在肥胖症药物靶点研究上获重要突破，首次解析人源黑皮质素受体4（Melanocortin-4 Receptor，MC4R）与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构。该成果于今日凌晨发表于学术期刊《Science》。

上海科技大学Stevens课题组博士研究生于静为文章的第一作者，iHuman研究所创始所长Raymond C. Stevens和密歇根大学Roger D. Cone教授为共同通讯作者，上海科技大学是第一完成单位。

世界卫生组织报告显示，全球肥胖症患者自1975年以来已几乎增加了三倍。我国成人和儿童肥胖率以及因肥胖导致的经济成本上升非常显著。同时，肥胖症也增加了其它并发症的患病风险，如二型糖尿病、心血管疾病等的患病风险。

▲中国儿童肥胖患病率近年来增长速度明显加快

黑皮质素受体4（MC4R）主要在下丘脑中表达，参与控制食物摄取，能量消耗，体重维持等。实验和临床证据也表明，MC4R是肥胖症治疗的重要靶点。但针对MC4R结构与功能的研究及药物研发一直充满挑战。

通过与密歇根大学Roger Cone实验室以及南加州大学合作者的共同努力，研究团队最终解析了人源MC4R与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构。

研究团队发现钙离子结合在MC4R正构结合口袋中，同时与受体及候选药物形成相互作用，这也是首次观察到功能性钙离子与GPCR的结合模式。同时，他们发现钙离子有助于稳定受体-候选药物复合物，并使内源性激动剂α-黑素细胞刺激激素（α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH）的亲和力和效力分别提高了37倍和600倍，但钙离子对内源性拮抗剂刺鼠相关蛋白却无类似的作用效果。

“我们所得到的信息对于有肥胖症遗传倾向的人群而言尤其重要。”上海科技大学iHuman研究所PI/生命科学与技术学院助理教授赵素文表示，目前在肥胖人群中，MC4R是突变最多的基因，解析其结构极大地促进了对于黑皮质素信号机制的理解，有助于针对这一受体设计抗肥胖症药物。

上海科技大学iHuman研究所执行所长刘志杰表示，破解MC4R的三维精细结构是Stevens实验室聚焦人体代谢类疾病研究的又一项重要成果。在上科大浓郁的学术氛围和“立志、成才、报国、裕民”育人理念的激励下，iHuman研究所在过去三个月内持续发力，已连续发表了三篇顶级研究成果，首次实现了Cell、Nature和Science“大满贯”。

作者：李晨琰
编辑：张鹏
责任编辑：任荃

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