结直肠癌是威胁我国居民生命健康的重要病因。然而，我国结直肠癌患者总体5年生存率约56%，仍低于欧美发达国家。除晚期患者占比高之外，可手术患者术后复发率较高也是导致患者生存率低的重要原因。今天，复旦大学附属肿瘤医院传来消息，该院大肠外一科蔡国响教授一项关于ctDNA（循环肿瘤DNA）甲基化监测肠癌术后分子残留病灶（MRD）的最新研究成果，为早中期结直肠癌患者根治手术后复发风险预测提供了新利器，为提升结直肠癌患者整体生存率打下基石。

这是首个由中国学者发起、成功证实通过ctDNA甲基化分析可实现I-III期肠癌患者根治术后风险分层、化疗监测和早期复发监测。相关成果于4月20日在国际顶级肿瘤学期刊《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology，影响因子33.012）在线刊载。

复旦大学附属肿瘤医院莫少波医生、叶力博士，上海交通大学医学院附属仁济医院王冬阳医生，上海鹍远生物刘蕊博士为该论文第一作者；复旦大学附属肿瘤医院蔡国响教授与上海交通大学医学院附属仁济医院王争教授为该论文通讯作者。

国际高度评价，高风险患者亟需分类管理

这项创新性表遗传学液体活检技术研究得到国际结直肠癌分子诊断标志物和表遗传学研究领域权威专家、美国希望之城医学中心分子诊断和实验治疗学系主任Ajay Goel教授高度评价，为该项研究撰写了专家评论（expert editorial）。

Ajay Goel教授表示，“该项液体活检检测是一种简单且具有成本效益的手段，更有利于在临床实践中进行检测及分散管理”。

蔡国响教授表示，外科手术是提升结直肠癌患者生存率的重要手段，在复旦大学附属肿瘤医院肠癌患者总体五年生存率可达71.26%，达国际发达国家水平。肠癌根治术后的辅助化疗通常用于III期或高危II期患者，以进一步提升治疗效果。有充分证据表明，III期肠癌患者能从辅助化疗中获益，但II期患者辅助化疗的优势仍存争议。因此，筛选出结直肠癌复发高风险患者、分层管理至关重要。

研究表明，ctDNA在结直肠癌发生进展、复发中均扮演着重要角色。然而，目前大多数研究都集中在对ctDNA进行基因突变分析层面上，表观遗传层面（如甲基化等）研究证据尚且不足。此前，国际胃肠疾病领域顶级学术期刊《胃肠病学》发表了复旦大学附属肿瘤医院蔡国响教授联合国内多家研究中心的重磅科研成果《血液多基因甲基化检测可实现结直肠癌早筛和复发预测》。该研究系国内团队第一次系统展示多基因甲基化检测方法从标志物筛选、优化到验证的完整过程，发现的6种ctDNA甲基化生物标志物组合检测结直肠癌（I-IV期）的灵敏度为86%，特异性为92%。该研究初步显示了血浆ctDNA多基因甲基化预测结直肠癌术后复发的应用前景。

四年攻关，验证ctDNA甲基化应用价值

为加速将ctDNA甲基化整合到I-III期肠癌患者根治术后管理中，蔡国响教授领衔团队联合仁济医院、上海鹍远生物研究团队开展大样本量前瞻性多中心的临床试验。

历时四年的研究纳入299名符合条件的I-III期肠癌患者。“研究成功验证了ctDNA甲基化状态在肠癌患者术后管理中的巨大潜力，预测肿瘤复发的灵敏度显著优于目前临床常规检测的CEA，比影像学检查最多可提前20个月提示肿瘤复发，为ctDNA甲基化状态在肠癌术后监测中的价值提供了重要依据。”蔡国响教授表示，相比流程复杂、周期长、成本高的ctDNA基因突变检测技术，研究者研发的ctDNA多基因荧光PCR方法提供了一种普适性更强、性价比更高的工具来帮助指导患者复发风险分层、辅助化疗决策和复发动态监测。

该项观察性研究为ctDNA甲基化指导肠癌患者术后辅助化疗及随访提供了重要参考依据。蔡国响教授领衔团队还提出了未来ctDNA甲基化的潜在指导性临床应用：1、对术后1月ctDNA阳性的患者，无论肿瘤分期如何，均建议考虑ACT；2、对于术后1月ctDNA阴性的患者，建议考虑降低ACT的强度和持续时间，甚至不做ACT；3、如果在标准ACT后ctDNA持续阳性，则可考虑强化ACT，提高强度或延长疗程；4、如果患者在随访期间ctDNA呈阳性，可考虑及时进行更频繁的影像学检查以早期诊断复发病灶。

蔡国响教授说：“未来ctDNA指导性临床研究的开展将有望解决以上问题，从而提高肠癌患者的生存率和生活质量。”

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