近日，复旦大学附属中山医院放疗科团队发文揭示肠道菌群介导肝癌放疗免疫调控新机制，研究结果在线发表在中科院1区Top期刊Gut Microbes，（IF 10.245），该杂志专注于发表高质量肠道菌群研究成果的高水平国际期刊。该成果的发布进一步夯实了中山医院放疗科在肝癌放疗基础研究和临床探索的国际地位，文章的第一作者为李宗娟博士后，通讯作者为中山医院放疗科曾昭冲教授和杜世锁教授。

肝脏可直接接受带有肠道寄生菌产物的门静脉血液，其独特的解剖学结构开辟了“微生态-肠道-肝脏”的新型对话。肠道菌群失衡可能是非酒精性肝硬化、病毒性肝炎、肝癌等肝脏疾病的重要参与者，肠道微生态影响肠肝对话的机制已成为全球争相破解的重大科学问题。复旦大学附属中山医院放疗科团队的这项研究，探讨了肠道菌群及其代谢产物对肝癌放疗疗效预测及其潜在机制。

本研究从前瞻性临床研究开始，收纳入组的24 例肝癌放疗患者及46例健康人、大便样本进行16S 测序，PcoA分析发现健康人与放疗优效组、放疗劣效组肝癌患者的肠道微生物群落明显分为3个集簇，放疗优效组与健康人之间更为相似。LEfSe 分析发现，在优效组中“有益菌群”Faecalibacterium属、Ruminococcaceae科和Clostridia纲显著富集；在劣效组中，“致病菌群”Lactobacillus属、Mogibacterium属显著富集。

研究人员运用多种基因敲除小鼠及高通量分测序，发现肠道菌群通过树突状细胞中cGAS-STING-IFN-I信号通路调控机体CD8+CTL适应性免疫应答，影响肝癌放疗疗效。团队首次提出菌群中广泛存在的第二信使c-di-AMP在肠道菌群介导的放疗疗效中发挥重要的介质作用。超高效液相色谱/质谱联用光谱靶向定量分析，发现与放疗劣效组相比，放疗优效组的患者粪便中菌源性STING激动剂c-di-AMP明显较高，肠道菌群失调使c-di-AMP含量下降，导致c-di-AMP协同放疗激活cGAS-STING-INF-I的活性下降，进而下调肝癌放疗后抗肿瘤作用。

动物及体外模型实验中证实，c-di-AMP能明显增强放疗后cGAS-STING-INF-I的激活，增强菌群失调模型的放疗敏感性，为肝癌放疗增敏及预测提供新的潜在干预靶点。

文章机制概况即：c-di-AMP促进STING二聚体形成协同放疗有效激活树突状细胞中cGAS-STING-INF-I通路，促进树突状细胞成熟及抗原提呈，启动CD8+T适应性免疫应答，增加肝癌放疗敏感性。

复旦大学附属中山医院在肝癌放疗领域处国际领先地位，是肝癌放疗指南制定者，尤其是“肝癌大分割放疗研究”在国际上处领先地位，团队改写了临床诊疗指南，同时具有和国内多家医院合作基础的优势，获得2022年度国家重点研发计划专项“恶性肿瘤大分割精准放疗关键技术研究及体系建立”课题资助。

近年来，中山医院放疗科在曾昭冲主任、杜世锁副主任的带领下，紧跟国际放射免疫前沿热点，开展重点专项课题。如今，科室正在围绕国家重点专项大分割放疗开展“放射性肝损伤基础研究”和“放疗联合免疫机制和高质量的临床研究”，在肝癌放疗联合免疫临床和基础研究领域取得一系列重要成果。

其中，团队在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，围绕“立体定向放射治疗(SBRT)联合信迪利单抗治疗复发性或寡转移性肝细胞癌患者的II期研究”初步研究结果做了口头报告，“进展期肝癌放疗强化免疫检查点抑制剂疗效真实世界研究”成果亦在2022年美国放射肿瘤学年会(ASTRO)做了口头报告。这是肿瘤学届两大世界顶级会议，只有极少数论文被选中做口头报告，中山医院放疗科在肝癌放疗联合免疫治疗临床研究领域处国际领先地位。在基础研究方面，放疗科放射生物团队紧跟国际前沿，始终聚焦于经典的固有免疫cGAS/STING通路在放射治疗中的作用及机制研究。下一步，科室将进一步加强“医工交叉合作”，助力国产加速器性能达到或超出进口设备，为患者带来更多更全面的高质量诊疗体验。

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