陆舜教授

作为创新治疗方式，肿瘤免疫治疗近年来备受关注。由诺贝尔生理学或医学奖得主直接参与开发的PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂为癌症治疗提供了新的选择，使得长期生存成为可能。而其组成的“双免疫疗法”也已走进临床，并来到中国惠及患者。

近日，百时美施贵宝宣布，全球首个CTLA-4抑制剂逸沃（伊匹木单抗注射液）已正式在中国上市。作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，逸沃将与PD-1抑制剂欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。

这是国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，标志着国内双免疫治疗时代正式开启。

打破15年无新药僵局

双免疫治疗为患者带来持久生存获益

恶性胸膜间皮瘤是原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤。中国每年确诊病例约为3000例，占亚洲新发病例的1/3。其发病与石棉暴露高度相关。

由于诊断困难，大多数患者在确诊时已为晚期，预后较差，既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期在12-14个月，五年生存率约10%。

缺乏有效的治疗手段是恶性胸膜间皮瘤患者生存率低的主要原因。过去15年，全球范围内没有能有效延长患者生存的新系统性治疗方案获批。今年6月，欧狄沃联合逸沃获中国国家药品监督管理局批准用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗，为这一疾病类型的患者提供了新治疗选择。

作为目前唯一证明一线免疫治疗能改善不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期临床研究，CheckMate-743为恶性胸膜间皮瘤的获批提供了可靠的循证医学证据。三年随访结果表明，与含铂标准化疗相比，无论组织学类型如何，欧狄沃联合逸沃用于不可切除的恶性胸膜间皮瘤一线治疗均能为患者带来持久的生存获益。

“与化疗相比，双免疫联合治疗进一步将患者的死亡风险降低了27%，近1/4的患者在接受双免疫治疗后生存时间超过3年。这意味着患者一旦获益于双免疫治疗，持续时间将会很长，这在包括非小细胞肺癌在内的多个瘤种中均得到了证实，展现了双免疫联合治疗为患者带来的持久疗效。”CheckMate-743中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授表示。

来自诺奖智慧

“双线作战”有望拓展至更多瘤种

不同于化疗，肿瘤免疫治疗通过激活人体自身免疫系统抗击肿瘤。

双免疫联合治疗是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，分别靶向两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4）以帮助破坏肿瘤细胞，两者具有潜在的协同作用机制。医学专家形象地说：PD-1单抗联合CTLA-4单抗的免疫治疗能够帮助人体免疫系统激活和部署更多的活化T细胞，进而识别、攻击并摧毁癌细胞，帮助实现长期的抗肿瘤免疫反应，最终助力抗癌实现“1+1>2”的效应。

其中，PD-1单抗特异性结合T细胞上的PD-1，使得癌细胞上的PD-L1“无从下手”，从而激活T细胞并增强T细胞功能。

CTLA-4单抗特异性结合T细胞上的CTLA-4，使得CTLA-4无法与CD28竞争结合B7，从而恢复T细胞活化与增殖，同时帮助产生记忆T细胞，从而牢记“战斗使命”，保持长期作战实力。

开发欧狄沃与逸沃所基于的早期研究均已被授予诺贝尔奖。欧狄沃和逸沃也是全球唯一由诺贝尔生理学或医学奖得主直接参与开发的免疫检查点抑制剂。

这也意味着“双免疫治疗”有更大的跨瘤种应用潜能。

与传统治疗有所不同，免疫治疗可能引起相应器官出现炎性症状，称为免疫相关不良反应，以皮肤和胃肠道症状最常见。在多年的跨瘤种临床实践中，欧狄沃联合逸沃的安全性得到充分的了解和管理。广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授表示：“通过既定的不良事件管理方案，欧狄沃联合逸沃一线治疗恶性胸膜间皮瘤安全可控，其安全性特征与该联合治疗此前在其他肿瘤研究中的安全性一致。相较于化疗，患者有机会在生活质量更高、副作用更少的情况下实现长期生存。随着双免疫治疗时代的到来，我们有望最终实现‘去化疗’的目标。”

在最新发布的《中国临床肿瘤学会免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版)》中，欧狄沃联合逸沃一线治疗非上皮样型和上皮样型胸膜间皮瘤成为唯一获得I级（１类证据）和II级推荐（２A类证据）的治疗药物。

截至目前，以欧狄沃联合逸沃为基础的双免疫组合疗法已在五个瘤种的6项III期临床研究中显示出总生存（OS）获益，包括恶性胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌和食管鳞状细胞癌。

患者援助项目启动

提升创新药物可及性

为帮助更多患者实现高质量的长期生存，提升创新药物的可及性，在逸沃上市之时，百时美施贵宝携手中国癌症基金会在原“欧狄沃患者援助项目”的基础上新增恶性胸膜间皮瘤适应症。

凡符合项目标准的患者，可自愿提出欧狄沃联合逸沃治疗的援助申请。其中欧狄沃药品援助方案将根据欧狄沃使用剂量及用药周期的不同，提供差异化的援助方案。若按公斤体重（3mg/kg，每2周一次）方案治疗，将采用“3+3，3+X”的援助方案，若按固定剂量（360mg，每3周一次）方案治疗，则采用“2+2，2+X”的方案。逸沃药品援助方案将采用“1+3”的方案，使用剂量和周期为1mg/kg，每6周一次。

以体重60公斤的患者为例，若采用按公斤体重的方式进行治疗，患者接受欧狄沃（3mg/kg，每2周一次）联合逸沃（1mg/kg，每6周一次）的年自付费用在患者援助的基础上有望降低到人民币16.6万/年，较上市价格下降76%。

项目新适应症的申请流程已在“中国癌症基金会官网”及微信公众号“中国癌症基金会欧狄沃项目”公布。百时美施贵宝中国大陆及香港地区总裁陈思渊表示，此次双免疫治疗获批用于恶性胸膜间皮瘤是公司启动“中国2030战略”后获批的第一个适应症，百时美施贵宝将一如既往地致力于成为根植中国、源于中国的创新领导者，通过科学创新改变患者生命。

*文汇独家稿件，转载请注明出处。