近日，一个6斤的健康宝宝在中国福利会国际和平妇幼保健院（国妇婴）出生了。这个宝宝来之不易，她的母亲因携带变异的“矮身材同源结构域包含基因”(SHOX基因)患上马德隆畸形，其生育的婴儿将有一半患病的可能性。中国科学院院士、国妇婴院长黄荷凤及其团队敢于科学创新，不仅通过14人的家系分析准确诊断这位母亲的致病原因，更是开创性地确定了一种基于极体基因检测的胚胎植入前遗传学诊断（PGD）技术方案，成功阻断了这个家族的马德隆畸形致病基因遗传。

这个健康宝宝的问世，再次证明了第三代试管婴儿，即植入前遗传学诊断技术（Preimplantation Genetic Diagnosis，PGD）在阻断致病基因传递和疾病干预上的不断进步和广阔应用前景。

爷爷Y染色体上携带的致病基因竟遗传给了孙女？

2016年，26岁的邱女士（化名）从外地带着希望来到上海，前往国际和平妇幼保健院生殖中心就诊。邱女士和丈夫结婚2年，从来没有怀孕过。经检查不孕原因主要是输卵管因素，这本是最常见的试管婴儿助孕原因，又为何要不辞辛苦专程来到国际和平妇幼保健院就诊呢？原来，邱女士还患有一种家族遗传病“马德隆畸形”，这是一种少见的腕关节遗传性畸形，表现为前臂中部非比例性短小，腕关节畸形。从出生至今的20余年间，邱女士的双侧前臂均无法正常平展，也无法进行复杂的手臂动作，这给她的生活带来了诸多不便。在她心中，一颗通过PGD技术阻断家族疾病愿望的种子开始发芽，因此慕名来到了以PGD技术阻断遗传性出生缺陷见长的国际和平妇幼保健院生殖中心。

黄荷凤亲自为邱女士接生

在完成了邱女士全家14人的家系分析后，黄荷凤院士团队确定了邱女士患有的是由SHOX基因杂合致病性变异引起的Leri-Weill软骨发育不良（Leri-Weill dyschondrosteosis，LWD）。Leri-Weill软骨发育不良是一种遗传性骨骼发育不良疾病，表现为身材矮小、四肢中部非比例性短小和马德隆腕关节畸形。

“这家的致病基因源头是在爷爷的Y染色体上，却遗传给了孙女邱女士，说明发生过复杂的同源染色体交换，Y染色体上部分携带致病基因的片段交换到了X染色体上，导致邱女士患病。”黄荷凤解释说，马德隆畸形以（假）常染色体显性方式遗传，LWD患者每次生育均有50%的可能传递致病变异。因SHOX基因位于男性重组热点区，也就是染色体的交换频率高的区域，这样一来，患者生育后代不论男女均有患病风险。

这是世界首例基于极体基因检测的PGD技术阻断马德隆畸形案例

虽然确定了邱女士的致病基因，黄荷凤团队却发现，想要标记并阻断该致病基因却没有想象中那样简单。由于邱女士携带的SHOX基因位于重组热点区，现有技术平台中通过基因上下游SNP位点进行连锁分析的方式对她而言“失效了”。如果仅在活检的卵裂球或者囊胚滋养细胞中进行SHOX基因突变位点的检测，由于等位基因脱扣问题（简称ADO，是单细胞PCR存在的特有景象，指两个等位基因中的一个优势扩增,另一个完全扩增失败的现象），也无法保证实验结果的准确性。

图为第一极体活检（上）和第二极体活检（下）。

为了攻克这一难关，黄荷凤院士核心团队多次进行学术探讨，提出了多种实验方案。为保证万无一失，最终，生殖遗传科主任徐晨明和主管技师陈松长确定了一种“序贯分析”的检测方案——从生殖细胞生成到受精卵发育的整个过程中，会分别产生两个“极体”，团队针对两个“极体”进行基因检测，再针对培养好的囊胚进行检测，高达三次不同时间的序贯分析以最大限度的保证检测的准确性。黄荷凤解释说，“极体是卵母细胞减数分裂的产物，根据极体的检测结果可以间接推测卵子的遗传信息。由于极体的大小只有卵母细胞的1/30至1/50，这给胚胎的活检取材和检测都提出了更高的要求。根据两次极体测试结果，结合囊胚期检测结果的复核，反复推导基因是否存在变异。这个检测策略可以排除因染色体重组和ADO的叠加影响导致的诊断错误，保证每一个胚胎获得精准的检测结果，这是针对这个特殊病例的创新做法。”

卵裂球活检

去年，邱女士经过了辅助生殖治疗获得了三枚优质胚胎，并通过这种创新的筛查方式获得2枚健康胚胎。经过与家属充分谈话及沟通，黄荷凤院士团队选择了质量最好的胚胎植入邱女士子宫。今年9月5日，邱女士在国妇婴足月顺产分娩了一个健康的女婴，新生儿评分为10分，通过基因检测发现，这个婴儿的基因也完全正常。当得知这个结果，邱女士流下了欣喜的眼泪。“PGD技术是不断进步的，我们有理由相信，在未来PGD技术将阻断更多遗传疾病在家族中的传递，让更多的健康宝宝降临人间。”黄荷凤亲自为邱女士接生，并满怀希望地说。

作者：张鹏

编辑：金婉霞

责任编辑：张鹏

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