肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，治愈起来较困难，而且近年来肺癌患者有年轻化的趋势。

虽然目前科学家在肺癌治疗方面取得了巨大的进展，但对其细胞层面上的科学认识仍难尽如人意。近日，著名学术期刊《自然·医学》（Nature Medicine）重磅推出了史上最完整的肺癌细胞图谱！这将是科学家们在细胞层面深入了解肺癌真相的最佳契机！

来自鲁汶大学等机构的研究人员通过对数以千计的健康与癌变肺细胞的研究，创建了史上第一个完整的肺癌细胞图谱。他们的研究结果表明，肺癌比以前认识的复杂得多，其包含了52种不同类型的基质细胞，这些新信息可用于开发新的肺癌治疗途径。

该研究结果以《Phenotype molding of stromal cells in the lung tumor microenvironment》为题发表。要从细胞层面上研究肺癌，就必须谈到一个词—肿瘤微环境（TME）。就像植物生长需要营养丰富的土壤和水源一样，肿瘤周围的组织、免疫细胞、血管和细胞外基质共同形成的TME对肿瘤的生长和侵袭至关重要。肿瘤与环境，两者既是相互依存，相互促进，又是相互拮抗，相互斗争的。

▲人肺癌TME转录组的52,698细胞目录

研究人员使用单细胞RNAseq技术研究了近100,000个个体细胞，呈现了人肺癌TME转录组的52,698细胞目录，并在独立样本中验证，同时对其中40250个肺癌细胞进行测序。

▲TME中的内皮细胞簇

▲TME中的成纤维细胞簇

首先，研究人员在肺癌TME中发现了可以指导表达不同胶原蛋白的成纤维细胞、下调免疫细胞归巢的内皮细胞和与已建立的免疫检查点转录本以及与T细胞活性相关的基因。随后，他们对来自1572名肺癌患者的大量RNA测序数据进行评估，证明了这些基因的存在，并通过免疫组化验证了TME中存在独立的细胞实体，而免疫荧光证实肺癌TME中存在四种内皮细胞和成纤维细胞亚型，同时还有一些免疫亚型的单细胞。

▲TME中基质细胞的分布

通过与匹配的非恶性肺部样本进行比较，研究人员揭示肺癌存在高度复杂的TME，它可以深刻地塑造基质细胞。他们共鉴定了52种基质细胞亚型，绘制了史上最完整的肺癌细胞图谱，其中包括迄今仍被认为是同质细胞类型中的新亚群，以及其异质性的转录因子，说明了肺癌微环境远比我们想象的复杂。同时，研究人员还指出这些细胞亚型与患者存活率存在关联。他们发现基质细胞数量可以反映癌细胞的侵袭性，肿瘤的侵袭性越强，就含有越多的基质细胞。因此，这些基质细胞亚型及其特异性标记基因有机会作为肺癌的预后以及治疗反应预测的生物标记。

该研究团队的成员之一Bernard Thienpont教授认为，此次绘制出的肺癌全面图谱能够为科学家们提供一种研究细胞类型的基准，便于后期研究人员在体外或动物模型中对这些细胞类型进行深度研究。同时，这些基质细胞亚型的生物标记作用，对患者的治疗与预后评估也至关重要。

编辑：沈湫莎

责编：唐闻佳

来源：转化医学网