致幻剂是一类促使大脑快速进入幻觉状态的 “快乐分子”，同时这类分子又极可能成为治疗顽固抑郁症的潜在良药。

上海科学家深入研究了一类天然致幻剂——裸盖菇素的致幻机理，从中找到了改造此类分子的灵感，研发出了不带致幻作用、快速起效的抗抑郁药的潜在化合物。今天出版的《科学》杂志直接刊印了这篇重磅论文。

探明机理

让致幻剂不再致幻

抑郁症已成为席卷全球的一种精神疾病，患者超过3亿人，其中2/3患者有过自杀意念，约25%患者有过自杀行为。然而，现有抗抑郁症药物只对约一半患者有效，还必须地长期服用——短则两周，长则半年，方能起效。而且，药不能停，一旦停药，抑郁症就极易复发。

有没有一种药物可以快速起效，拯救濒临崩溃的抑郁症患者呢？裸盖菇素是一种天然致幻剂，存在于墨西哥的裸盖菇和我国云南的小美牛肝菌中，分别俗称“上帝的血肉”和“见手青”。2019年，它被FDA授予作为治疗重症抑郁症和药物抵抗性抑郁症的突破性疗法。2021年10月发布的二期临床研究结果表明，它能够在一天之内极大改善抑郁症患者的症状，且效果可以持续三个月以上。

从2017年起，还在美国北卡罗来纳大学教堂山分校从事博士后研究的汪胜，就想将裸盖菇素改造成抗抑郁药物。“看到二期临床结果的那一刻，我坚定了自己的想法。”当时，他刚来到上海，在中国科学院分子细胞科学卓越创新中心组建起自己的实验室，他把开发“让致幻剂不致幻”，从中研发出抗抑郁速效药，作为研究组的主攻方向。

在经过了一系列周密的准备之后，刚来到汪胜门下的研究生曹冬梅承担起了大量的一线研究工作。2020年3月，在新冠疫情最为紧张的时刻回到实验室，课题研究取得了突破性进展，曹冬梅觉得自己的运气“实在太好了”，在汪胜的指导下，在中心一流实验环境的支持下，她很快摸索到了裸盖菇素的代谢路径——一方面与血清素2A受体结合，促使人体大量分泌“快乐分子”；一方面又受脂质调控，激活血清素2A受体的一条下游信号通路，从而产生致幻作用。

速效抗抑郁

新药研发曙光显现

弄清了裸盖菇素的致幻机理之后，汪胜找到上海科技大学iHuman研究所研究程建军研究组。这个以研究药物分子结构见长的小组，设计并合成出了一系列新的化合物，并从中筛选到IHCH-7086和IHCH-7079。

“经小鼠试验证明，这两种化合物没有致幻效果，却具备快速抗抑郁效果。”程建军说，这些新的化合物，已经与原先的致幻剂是不同的物质，它们将会成为新一代非致幻快速起效的抗抑郁药物的候选“苗子”，“一方面，我们将推动后续实验，争取使其早日成为造福抑郁症患者的药品；另一方面，我们还将继续设计并合成更有效的药物候选分子”。

《科学》杂志为该成果配发的评论提到：“这一成果为从致幻剂中挖掘起效迅速的新型抗抑郁药物，开辟了新的方向和思路。”

在汪胜看来，这是他迈出的第一步。在诸多致幻剂中，裸盖菇素的成瘾性是最小的，“如果要改造其他致幻剂，不仅需要找到它们的致幻机制，还要解决其成瘾问题”。但他相信，在全球众多杰出学者的努力下，拯救抑郁“蘑菇”，将会进展迅速。

汪胜透露，目前已有不少生物医药公司找上门寻求合作，希望推动这项成果进入新药研发流程。

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