二甲双胍诱导 CMA 活性并促进底物 APP 蛋白降解（图片来源：Protein & Cell ）
阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease，AD）俗称 “老年痴呆症”，是一种在老年群体常见的神经退行性疾病。目前，全球约有 5000 万人罹患阿尔兹海默症，其中绝大多数是 60 岁以上的老人。预计到 2050 年，这个数字将增加至 1.52 亿。
AD 患者数量与日俱增，由此带来的沉重家庭负担和社会负担也逐渐受到更多关注。遗憾的是，针对此病症全球范围内当前并没有行之有效的治疗方案。与此同时，世界各大制药公司开发的药物也总是屡遭质疑。
近日，良渚实验室夏宏光团队提供了一种或可马上用于临床治疗 AD 的候选药物二甲双胍，并揭示了二甲双胍通过激活分子伴侣介导自噬治疗 AD 的新机制。
7 月 21 日，相关研究以《在阿尔茨海默病小鼠模型中，二甲双胍激活分子伴侣介导自噬并改善疾病病理》为题，在线发表在 Protein & Cell 期刊。
良渚实验室博士后徐晓燕、岑旭峰、博士生孙娅琴及中国科学院上海有机化学研究所副研究员单冰为该论文的共同第一作者。良渚实验室研究员夏宏光为主要通讯作者，哈佛大学博士阿亚茲?纳杰福夫（Ayaz Najafov）为共同通讯作者。
阿尔茨海默症新药屡次引发争议
由于 AD 患者严重缺乏认知能力和生活自理能力，因此，往往需要保持一定程度的治疗与护理，而这显然加重了社会负担。据了解，全球每年都将耗费超过 1 万亿美元的资金用于 AD 患者治疗，且这一数字还在持续增长。
据中国疾病负担研究显示，AD 给社会经济带来了沉重的经济负担，其中直接医疗费用占 48.13%。AD 相关药物的研制已经刻不容缓。
然而 1998 年至今，长达 20 余年的时间里，最终获批上市的药物却只有 7 种，其它进入临床试验的 AD 药物由于存在各种问题不得不搁浅，其中他克林（Tacrine）还因为副作用较大而惨遭退市。
6 月份，渤健（Biogen）公司刚刚获批的药物阿杜那单抗（Aduhelm）同样饱受质疑。
起初，美国食品和药品监督管理局（FDA）宣布加速批准阿杜那单抗上市，这也是十几年来 FDA 批准的首个阿尔兹海默症新药，不料却因此引发巨大风波。
支持者认为，AD 新药研发收效甚微，一些药企甚至已经放弃研究，亟需新药为这一领域注入活力；而反对者的依据是阿杜那单抗药性不足。另外，临床试验数据显示，大约 30% 的受试者出现脑水肿现象，严重影响大脑功能。
迄今为止，这一风波仍然没有平息的迹象。而与此同时，良渚实验室夏宏光团队的新发现为 AD 治疗带来了新的希望。
通过 “选择性自噬调控人类疾病” 一直是医学研究上的重要课题，而夏宏光团队长期致力于此项研究，在 AD 治疗上拥有丰富经验。
在 2020 年 11 月，该团队便揭示了小分子化合物 UMI-77 可以通过诱导线粒体自噬缓解 AD 病症，并将相关研究成果在线发表在 Nature communications 期刊。
AD 患者的大脑中存在着大量的有毒蛋白，这些蛋白会聚集成损害细胞的不溶性团块，而之前并没有降解有毒蛋白的有效途径。
2021 年 4 月 22 日，美国阿尔伯特 - 爱因斯坦医学院的安娜?玛丽亚?库尔沃（Ana Maria Cuervo）教授与同事发现，激活分子伴侣介导自噬（chaperone-mediated autophagy, CMA），可以在小鼠体内降解有毒的蛋白聚集体，逆转阿尔兹海默症的关键症状。
这提示 CMA 在降解各种可溶性蛋白上有着持续而稳定的功效，可有效降低有毒蛋白聚集风险。而激活 CMA 的药物或许可以治疗 AD 疾病，但临床上没有可以激活 CMA 的药物。
夏宏光团队利用高通量药物筛选技术测试了大量药物，最后幸运地发现，降糖药物二甲双胍可被用于激活 CMA。
二甲双胍是治疗糖尿病的主要用药，同时也是目前应用最为广泛的甲类降糖药物之一，拥有低风险、价格低廉等优点。此次二甲双胍被发现可作为 CMA 诱导剂，提示了二甲双胍又一项重要功能和重大新适应症。
夏宏光团队首次揭示了二甲双胍通过 TAK1-IKKα/β-Hsc70 信号通路诱导 CMA 的机制。另外，他们通过试验进一步证明，用二甲双胍喂养模式小鼠或者在模式小鼠海马区高表达 Hsc70 蛋白，可以激活 CMA 并显著延缓模式小鼠 AD 病症的进展。
一些临床研究表明，长期服用二甲双胍治疗已被证明可以降低认知能力下降的风险。而该研究提供了一种更广泛的可能性，即二甲双胍激活 CMA 也可能有益于其他衰老相关和聚集相关的病理，包括各种神经退行性疾病。
这表明新机制有望在未来为新药研发提供思路，从而带来治疗阿尔茨海默病的全新药物，这对饱受 “老年痴呆” 折磨的病患及其家庭来说，无疑是个巨大的好消息。
编辑：王星
责任编辑：顾军
图文来源：DEEPTECH深科技
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