阿尔茨海默病（AD）是一种在老年人中常见的神经退行性疾病。记忆逐渐丧失是AD患者的典型表现。随着症状恶化，患者还会逐渐丧失生活自理能力。这种疾病目前缺乏有效的治疗手段。

科学家多年研究的证据表明，引发AD的原因是多方面的，既有遗传因素的影响，也有生活方式等环境因素的诱导作用。

斯坦福大学医学院的一项研究最近发现，引起喝酒脸红的基因突变加上饮酒，可能导致与AD相关的生物化学变化，增加罹患AD并加剧恶化的风险。相关论文刚刚发表在专业期刊《神经病理学通讯》（Acta Neuropathologica Communications）。

▲乙醛脱氢酶活性不足导致喝酒容易脸红（图片来源：Pixabay）

有些人喝酒以后，脸上、身上的皮肤很快就会发红。这是因为，体内一种叫ALDH2的基因发生了突变。全世界大约有8%的人携带这种突变基因，东亚人群中尤其常见，因此喝酒引起的脸红在英语中还被称为“亚洲潮红”（Asian Glow）。

这种基因编码产生的蛋白叫乙醛脱氢酶2，在酒精代谢过程中发挥关键作用，将乙醇的代谢产物乙醛转变为乙酸。而基因缺陷的后果是，酶活性大大降低，导致乙醛在体内积累。人体对这种毒素的反应就导致了皮肤潮红和发炎的现象。

那么，这种基因缺陷和AD有什么关系呢？在这项研究中，科学家们首先检查了来自20名AD患者的细胞。其中几名来自日本的患者携带ALDH2突变基因，酶代谢乙醛的能力只有正常蛋白的1/4。

与正常细胞相比，这些酶功能有缺陷的细胞产生了更多的自由基，同时有毒性的醛类物质也大大增多。“一旦这些醛类积累起来，它们破坏的第一个细胞器就是线粒体，而线粒体包含着那些本该处理醛类的酶。”负责这项研究的Daria Mochly-Rosen教授说。这种恶性循环最终导致线粒体活动减少，产生的自由基更多。对于AD来说，可以引起神经元死亡。

▲阿尔兹海默病对老年人生活质量影响巨大（图片来源：Pixabay）

为了进一步了解酒精与ALDH2的关系，研究人员还研究了携带ALDH2突变基因的小鼠。他们给小鼠注射酒精，模拟长期喝酒的效果。根据体重与摄入酒精量的关系，以及小鼠的酒精代谢速度换算，“相当于人每天喝两杯。”第一作者Amit Joshi博士解释说。

与细胞培养的结果一致，相比正常小鼠，研究人员发现，基因缺陷小鼠在摄入酒精后产生了更多的自由基。更引人注意的是，连续“喝酒”11个星期后，基因缺陷小鼠还累积了β淀粉样蛋白片段和活化的tau蛋白——这两个变化都是AD的重要病理标志！

此外，ALDH2突变小鼠注射酒精后，神经炎症的迹象也有所增加。神经炎症通常是由损伤、感染和衰老过程引起的。而最近的研究证据显示，慢性神经炎症会加剧AD等神经退行性疾病的恶化。

值得一提的是，这支研究小组尝试了纠正ALDH2缺陷的治疗方法。Mochly-Rosen教授与同事过去发现了一种小分子激活剂Alda-1，可以结合乙醛脱氢酶2的酶催化位点，提高酶的功能。据介绍，这种小分子已经进入一些临床试验。

研究人员在来源于AD患者的细胞培养物中添加这种激活剂，可以逆转酒精对细胞造成的损害，一定程度上减少自由基的产生。并且，这种保护作用对ALDH2缺陷的细胞更明显。动物实验也显示，Alda-1的治疗可以帮助基因缺陷小鼠减少β淀粉样蛋白和tau蛋白的积累。

▲本研究图示

研究者提到，目前的结果只是基于患者来源的细胞研究和动物研究，还应该在人类中进行流行病学研究，看看携带ALDH2突变的饮酒者是否有更快的AD发展速度。

这项研究指出的关联无疑值得重视。Mochly-Rosen教授认为，了解酒精和基因与阿尔茨海默病之间的关系将产生广泛的影响。考虑到约有5.6亿亚洲人携带喝酒易脸红的基因突变，研究者在论文中强调，这项结果“突显了携带ALDH2突变的东亚人的饮酒风险”。

关于酒对健康的损害，学术经纬介绍过不少科学研究。新近证据表明，即使少量饮酒，也会诱发大量DNA突变，增加多种癌症的患病风险。而如果你属于一喝酒就脸红的ADLH2基因缺陷者，那么为了将来的健康，少喝酒的理由又多了一个！

编辑：许琦敏
责任编辑：任荃

来源：学术经纬

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