■赵梓钧 翁任楠 马晋平/编译

如果要列出人类所患疾病哪些应该获得更多的医疗关注，抑郁症肯定名列前茅。世界上目前有超过3.5亿人受到抑郁症的影响，其已成为世界上最常见的疾病之一。

但与癌症研究一路高歌相比，抑郁症研究目前举步维艰。随着欧美大脑研究计划的推进，借助神经元分离技术和激活特定大脑回路技术等新工具，抑郁症诊治或可以找到一条有效的解决途径。

尽管抑郁症如此普遍，它还是经常被人们忽视。在英国，3/4的抑郁症患者没有得到及时诊断或治疗；即使被诊断为抑郁症，目前的药物也只对其中一半的患者有效。“这简直让人不敢相信，”纽卡斯尔大学的精神病学家汤姆·福利说，“如果在癌症诊疗中出现这种情况，那绝对是一桩丑闻。”

癌症当然也是一种可怕的疾病：它涉及超过3200万人且每年夺去大约800万人的生命，的确远多于抑郁症患者的死亡人数。但至少在发达国家，绝大多数确诊为癌症的患者是在接受治疗的。

在基础研究领域，抑郁症获得的关注远不如癌症。当前的癌症研究是一个蓬勃发展的领域，发现了大量与疾病相关的基因突变，建立了基因靶向疗法和先进的动物模型。但是，关于抑郁症的研究却似乎徘徊不前。一些曾经充满希望的治疗方法在临床研究中屡遭挫败，遗传学研究也一无所获，这个领域甚至还在纠结于该如何定义抑郁症。

抑郁症研究所获经费也远少于癌症研究。2013年，美国国立卫生研究院（NIH）在癌症研究方面的投入达53亿美元，这与全部精神疾病22亿美元投入，其中抑郁症仅仅4.15亿美元的投入形成鲜明对比。在欧盟最近的基金资助计划中，精神疾病方面每年大约投入5430万欧元（相当于6700万美元），其中800万欧元用于抑郁症研究，而癌症研究每年的经费达到2.05亿欧元。

是时候向抑郁症宣战了

癌症和抑郁症之间的命运迥异可以追溯到几十年前，当时的强势宣传促使美国于1971年“对癌症宣战”。大量资金开始涌入癌症领域，催生了一个专注于认识癌症的发生机制和探寻治疗方法的庞大研究事业。

尽管那场战争还没有最终打赢，但从来没有世界领袖站出来“向抑郁症宣战”。盖伦·斯塔格林是OneMind（位于西雅图为心理健康研究募集资金的非盈利组织）的联合创始人，他估计，美国公众每年捐赠约10亿美元支持癌症研究，而心理健康研究获得的捐赠通常不到前者的五分之一。

抑郁症的偏执、内向或不愿与人沟通等特点，使患者很难加入到争取经费支持的竞争中，包括长期存在的与抑郁症有关的偏见。“许多人仍然不承认它是一种真正意义上的疾病，”洛杉矶加州大学的精神病遗传学家纳尔逊·弗里默说，“大部分人认为抑郁症只是一种人人都会感觉到的一种情绪，振作后就可以再工作。”

类似的，癌症也曾一度背负恶名，患者不想谈及他们的疾患。随着治疗水平的提高，越来越多的人开始谈及他们与癌症的抗争史。事实上，这些变化对癌症的发现和诊断起到了助推作用：即肿瘤可被察觉、观测及手术摘除。

然而，对于抑郁症患者而言，这样的确定性是不存在的。抑郁症患者受影响的组织位于大脑内部，它们既难以察觉也不能轻易摘除，一次严格的诊断需要与精神科医生进行至少2小时的沟通。而两个均被诊断为重度抑郁症的患者，可以显现出两种完全不同的症状。英国医学研究理事会(MRC)认知与脑科学部的蒂姆·达格利什说：“如果一个病人有两次抑郁症发作经历，第二次很难与第一次进行对比。”

针对传统的精神病学诊断方式比较模糊且重叠的弊病，2013年，美国国立精神卫生研究所（NIMH）所长托马斯·英塞尔采用了一项新的研究方式，即聚焦那些产生某种具体症状的病人，如焦虑或社会交际障碍（这些病症与抑郁症以及其他精神疾病相关联），以减少来自人工诊断的干扰，如此产生了以生物学为基础的新型诊断方式。“最终，抑郁症会与癌症和心脏病一样成为与生物学相关的疾病。我们只是去鉴别确认相关的分子，”纽约西奈山伊坎医学院神经学家埃里克·内斯特勒说，“只是比我们几十年前认为的更困难一些。”

试图从基因研究中获得突破

在研究中，一些研究人员希望借助遗传学对抑郁症进行定义，并根据不同的症状描述出其亚群。这在癌症研究中已经开始应用。在过去的几年中，部分国家投入大量资金用于癌症基因组的分析，获得了许多与癌症有关的变异信息，为该领域带来了革命性的转变，将癌症治疗推向了个体化药物设计的前沿。

针对抑郁症的研究目前仍然没有取得进展。一项重要的研究--在1.6万多名重度抑郁症患者以及6万个对照群体的基因组中进行搜索--只找到一个疑似抑郁症关联基因。这是英国剑桥大学的精神病学家乔纳森·弗林特花了近20年时间得到的结果。对于同事们问他为什么专注于此问题，他说：“阻碍该领域发展的因素是我们一直相信它是不可能解决的。如果你不想在这方面有所进展，那么你做这件事还有什么意义呢？”

然而，我们想再次强调的是，这个问题是源于对这一病症的含糊定义。弗林特解释说，将每一个确诊为重度抑郁症的患者集中到一项基因学研究中，就像是发烧时去寻找遗传风险一样，“你很可能会将自身免疫性疾病，包括感染、癌症等不同的病症混合起来。”我们不清楚如果几十年前就有更多资金注入，该领域是否会发展得更快？基因组技术在十年前就已经可用，但那时癌症研究已经遥遥领先于抑郁症研究。

一个可喜的现象是，科学家在鉴别精神分裂症疾病基因上迈出了小小的一步。与抑郁症一样，精神分裂症同样很难精确诊断，尽管在寻找其遗传风险因子的初期尝试仍未果。然而，一个叫做精神病学基因组联盟（PGC）的国际组织意在扩大样本规模来增加其统计学上的意义。去年9月，PGC发布了他们针对接近4万名精神分裂症患者开展的基因组学研究的分析结果，他们一共发现了108个可能与精神分裂症相关的遗传位点。该组织的下一个目标就是抑郁症，他们计划招募6万名抑郁症患者参加他们的科研项目。

用动物模型加深认知

基因筛查有助于抑郁症研究人员建立起重要的动物模型，肿瘤研究人员已经有非常丰富的动物模型可供他们选择，比如，可改变小鼠基因结构用以表达人类肿瘤与癌症相关的基因，包括一些个体化动物模型。然而，如何通过动物模型来反映人类被抑郁症影响的这一过程将会面临巨大挑战。

通常，研究人员会通过对动物施加生理应激压力以模拟抑郁症患者的行为。比如,“强迫游泳测试”是经常采用的试验手段之一,即小鼠被扔到水里后，研究人员会观察记录它们挣扎逃脱的时间，如小鼠过早放弃挣扎，则被认为是一种类似抑郁症的行为（这项试验已被用来进行抗抑郁症药物的筛选）。然而，该试验并非完全符合实际，因为抑郁症极少是外部压力引起的,而且有迹象表明，抗抑郁药物在小鼠模型中的作用机理与人类是不同的--在小鼠试验中,几乎可以立刻产生效果；在人类身上,可能需要一个月或更长时间才能见到效果。

为了进行更逼真的模拟，内斯特勒和同事将小鼠置于慢性应激环境中--意在取代生理应激压力环境--在这个“竞争”模型中,他们将两只体型各异的小鼠关在同一个笼子里相互打斗。十天后,体型小的小鼠对一些能够产生愉悦活动的兴趣明显降低，比如性交或喝糖水，或避免与同类接触，甚至是同窝出生的小鼠。西奈山伊坎医学院的神经学家韩敏虎认为，迄今为止,这一模型似乎较好地模拟了抗抑郁药在人类身上的作用。

然而，从事心理健康的研究人员认为，即使是最好的动物模型，依然是一个将复杂疾病简单化的模型。来自亚特兰大埃默里大学的神经学家海伦·梅贝格认为，“模拟人类大脑活动,并不像仅仅是去寻找糖水这么简单，人类抑郁的行为还包括内疚、自杀倾向等。”同时也很难使用动物来研究安慰剂效应，这是抑郁症研究中尤为突出的问题，这也使得临床试验潜在的抗抑郁药更加复杂化。

很多人对动物模型能否真正模拟人的抑郁症表示质疑，宾夕法尼亚大学的奥利维尔·伯顿就提出“那些试验正在对这个领域的研究造成伤害，我们需要把它忘记。”尽管他自己正在从事小鼠应激反应研究。

事实上，癌症和抑郁症研究在某种意义上是紧密相连的，那就是人们对这两种疾病的复杂性的认识在不断提高。肿瘤遗传学研究告诉我们，肿瘤不仅仅可以被分成肺癌、肝癌、或者其它什么癌，每一种肿瘤内部都存在无数的、不一样的突变和行为，这也就是为什么每一个人之间为何存在个体差异。在抑郁症的研究中,情况也同样如此。

当研究人员对大脑中成千上万的神经元进行分类时，越发觉得我们不仅仅要识别这些细胞，而且更要探索这些神经元之间是如何连接形成传导通路的。内斯特勒认为，即使早期对抑郁症研究的投入达到癌症研究水平，可能也不会产生任何结果。因为分离单个神经元的技术近年来才出现，包括研究单个细胞、描绘神经元之间连接和激活特定大脑回路等技术。

最佳时期或已到来

借助这些工具，研究人员目前正在深入剖析涉及抑郁症的神经回路--借助磁场或电流来观察大脑的神经活动。布朗大学精神病学家诺亚·菲利普认为，新工具可以诞生一种不同于传统抗抑郁药物治疗的全新疗法。“治疗抑郁症并不是简单地加添一堆神经递质而已，而是一个纠正有故障的神经网络过程。”例如，梅贝格团队一直在尝试深部脑刺激能否作为一种手段来缓解抑郁症。初步研究显示，患者的反应率达到75%左右。她说，她希望借助新的成像技术来提高手术的成功率。

内斯特勒等人认为，如果在20世纪70年代对抑郁症宣战，时机显然不成熟。随着大脑研究等相关技术的发展，现在可能是战胜抑郁症的最佳时机。“尽管可能仍需十几年的时间，”他说，“但我有信心攻克这个难题。”

无论这个问题有多么棘手或面临多大的挑战，关键我们要树立起战胜抑郁症的信心，吸引更多有才华的科学家来攻克这个难题。洛杉矶加利福尼亚大学的神经学家凯尔西·马丁说：“处理这一难题的关键在于思路上的创新，最终找到一条有效的解决途径。”