【导读】《2018全球癌症统计数据》对全球185个国家36种癌症的发病率和死亡率进行了估算，报告指出，癌症的某些病因正从之前的与贫困和感染相关转向与生活方式相关。因此，中国抗癌协会肿瘤病因学专业委员会与光明网联合推出了“人类致癌物及其预防”系列专题，以科普人类致癌物、分析肿瘤病因为主要内容，邀请医学领域内的专家撰文，解答大众对于癌症的疑惑，帮助大众了解肿瘤成因、着重预防。

乳头状瘤病毒（papillomavirus，PV）是一个庞大的病毒家族，在人和动物中分布广泛。其中，人乳头状瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）因其只寄生于人类而得名。

按照HPV基因序列的差异程度，人们将HPV分为了不同的型别。目前已经发现并命名了超过200种型别的HPV。这其中，绝大多数型别的HPV在感染后并不会引起任何症状，但有些型别的感染会导致皮肤和粘膜的良性病变，比如疣。而另一些极少数型别的感染有可能会导致女性的宫颈癌、外阴癌、阴道癌及男性的阴茎癌以及男、女性共有的肛门癌、口咽癌等。按照致癌能力强弱，科学家将不同的HPV型别归类为13种高危型（HPV-16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59,66）、4种潜在高危型（HPV-5、6、8、11）与其他非高危型。

性传播是HPV的主要传播方式，但生活密切接触、医源性感染和母婴垂直传播也十分常见。因此，实际上HPV感染在大众人群中是一个广泛存在的普遍现象。其中生殖器部位感染率在不同人群间有很大异质性，感染率从10%到40%不等，而外露的皮肤部位（如手掌）感染率则可高达70%甚至更高。幸运的是，绝大多数的HPV感染并不可怕，其中70%的感染会在1年内被自身清除，90%则会在感染后2年内消失。不过，有5-10%可能会转为持续感染，而如果易感部位（如女性的宫颈）发生高危型HPV的持续感染，则可能会导致癌症的风险增加。

看起来HPV感染并没有那么可怕，但为什么对HPV的研究成为了过去几十年人类对抗肿瘤过程中的 “里程碑”？

实际上，人们对HPV与癌症关系的认识过程可以追溯到上世纪七十年代。1976年，德国海德堡癌症研究中心教授Harald Zur Hausen首次提出了HPV感染可能是宫颈癌的元凶这一假说。之后，HPV与肿瘤的相关性研究迅速成为了当时的热点。1983和1984年，Zur Hausen及其合作者在宫颈癌中发现了HPV-16和18两种高危型的感染。之后的三十年，人们开展了大量研究，不断证明高危型HPV的持续感染是宫颈癌发生的“必要条件”。所谓必要条件，就是若要发生宫颈癌，必须有高危型HPV的持续感染，换言之，如能避免高危型HPV的持续感染，就不会发生宫颈癌。这一发现创造了两个历史：首先是HPV成为了第一个被确定的肿瘤生物致病因素，其次是宫颈癌成为了第一个“可预防”的恶性肿瘤。同期，科学家们又在其他研究中不断发现不同型别的HPV感染对前述包括生殖器其他部位恶性肿瘤及以口咽为主的头颈部肿瘤的致病能力，使得HPV感染的预防成为了防治诸多“HPV相关肿瘤”的重要手段。

近年来，高危型HPV感染的临床筛查成为宫颈癌早诊早治的重要手段。多年来，基于细胞学的巴氏涂片检查（Pap smear）、薄层细胞学检查（Thinprep cytologic test，TCT）是宫颈癌筛查的主要方法。然而，随着HPV检测方法的进步，廉价、便捷、高效的HPV临床检测已成为现实。前瞻性研究也证实，宫颈HPV感染筛查对未来宫颈癌发生风险的预警能力甚至优于传统的细胞学检查。因此，目前宫颈癌筛查主要推荐三种方案：1.采集宫颈上皮细胞检测高危型HPV；2.传统细胞学检查；3.细胞学检查同时联合HPV检测。

对于只接受HPV检测的女性，如果检测结果为HPV-16或18这两种最主要的HPV致病亚型阳性，需要立即接受进一步的阴道镜检查。如果16型和18型HPV阴性，但其他高危型HPV呈阳性，一般会推荐进行巴氏涂片或TCT等细胞学检测。如果细胞学检查结果正常，需在一年后接受复测，如果细胞学检查结果有异常则需进行阴道镜检查以明确病变情况。

对于仅接受细胞学检查的女性，如发现有轻度的非典型细胞学改变，则应继续进行高危型HPV检测，或在12个月内再次进行细胞学检查。如果检查发现轻度细胞学改变合并有高危型HPV感染，则应进行阴道镜检查。如果细胞学检查提示存在明确的癌前病变，如低/高级别上皮内瘤变，则应进行阴道镜检查和临床治疗。

对于接受细胞学与HPV联合筛查的女性，如细胞学检查结果正常但高危型HPV阳性，则应在一年后进行复测以观察HPV感染的持续状态以及细胞学检查结果是否发生变化。如果高危型HPV持续感染，则应转诊接受阴道镜检查，如果是HPV16、18阳性，则应立即接受阴道镜检查。如果细胞学检查结果异常而未见HPV感染，则应在一年后进行全面复查，如细胞学检查结果持续异常且高危型HPV感染呈阳性，则应立即接受后续的阴道镜检查。

对于宫颈癌的早期发现和治疗，进行科学有序的筛查至关重要。针对不同年龄段的女性，科学家建议筛查方案如下:

21-29岁:每3年进行一次细胞学检查

30-65岁:可采取下列三种策略之一

?       每5年进行一次HPV筛查

?       每5年进行一次HPV/细胞学联合筛查

?       每3年进行一次细胞学检查

65岁以上:如果既往定期接受宫颈检查，而且检查结果均正常，则可不再继续接受宫颈癌筛查

除了上述“早诊早治”，科学家又进一步开发出了预防HPV感染的疫苗来对抗宫颈癌等HPV相关肿瘤。目前市场上主要有三种HPV疫苗，为便于读者理解，对其相关信息总结如下：

纵观过去几十年的历史，HPV与宫颈癌因果关联的揭示为人类攻克肿瘤打开了一扇大门，甚至在宫颈癌上实现了人类一直以来“预防种瘤”的梦想。首次提出HPV与宫颈癌相关性假说的德国科学家Harald zur Hausen也在2008年获得了诺贝尔生理学或医学奖。这一系列突破性的成果使得生物致病因素与癌症的研究领域空前繁荣。不过，癌症的复杂性决定了人类抗击肿瘤的历程还远未走到尽头，未来之路仍然充满了挑战和荆棘，有待科研与临床工作者不断开拓和进取。

来源：光明网、中国抗癌协会肿瘤病因学专业委员会

作者：何忠虎（北大肿瘤医院）

编辑：李伶