图片来源:Mehgan Murphy/rawpixel/Flickr;License:CC BY-4.0
在遥远的东非,生活着一种奇特的动物。它们常年生活在地洞中,几乎没有视力,而且其貌不扬,两颗大龅牙异常显眼,皮肤总是皱巴巴的,几乎不长毛发,一副老态龙钟的模样。然而,就是这种看似“小老头”、长相丑陋的动物,却似乎具有无穷的能量——它们的寿命极长,远远超过了同类的其他动物,而且似乎很难从它们身上看到衰老的迹象。这也让它们成为了研究衰老的“香饽饽”,那么它们真的不会老吗?
这种神奇的动物叫做裸鼹鼠(Heterocephalus glaber),是一种啮齿目哺乳动物。裸鼹鼠的体型大小和它们的“表亲”小鼠相当,体重只有几十克。平均而言,在陆生哺乳动物中,体型越大的物种寿命也越长。在啮齿动物中,像裸鼹鼠这般迷你的物种往往只能活几年,相比之下,裸鼹鼠可谓是超级寿星:它的寿命是许多相似大小的其他物种的5倍,是小鼠的9倍,在圈养条件下活到20多岁也完全不稀奇。即便是在野外,也有科学家曾记录到活了17年的裸鼹鼠。
除了极长的寿命之外,裸鼹鼠还有一个特性让科学家百思不得其解:在一生中的大部分时候,它们身上似乎都不会出现衰老的迹象。在一生中,我们每个人都在见证着岁月在自己和周围其他人身上留下的痕迹,尤其是在青春期过后,随着年龄增长,我们的皮肤会慢慢失去光泽和弹性,体力和精力会下降,脂肪逐渐堆积,腿脚慢慢变得不灵便,全身各个器官和组织的机能也会渐渐衰退、出现“故障”。
但是在裸鼹鼠身上,这种逐渐发生的衰老过程似乎难觅其踪。裸鼹鼠在6个月左右就能达到性成熟,但研究发现,从2岁到24岁,裸鼹鼠的身体成分几乎不会变化,而且各种生理、形态特征和生化指标的变化也微乎其微。时光流逝,它们的代谢和生育力依然旺盛,骨骼依然致密,血管依然富有弹性,血糖代谢依然正常。而且,裸鼹鼠很少患上伴随衰老而来的疾病,包括人类的两大杀手——癌症和心血管疾病。
公园里的裸鼹鼠。(图片来源:Tim Evanson/Flickr;License:CC BY-SA 2.0)
或许是归功于这种几乎不会衰老的能力,死神的镰刀收割的速度,在裸鼹鼠身上也“放慢”了。根据Gompertz-Makeham定律揭示的死亡规律,在几乎所有的哺乳动物中,随着年龄增长,死亡风险都会呈指数上升。而裸鼹鼠再次成为了例外。不论雌雄、是否参与繁殖,裸鼹鼠的死亡风险都不随着年龄增长而变化。
那么,裸鼹鼠真的不会老吗?
超级寿星也会老
我们会用“年龄”来描述人、其他生物甚至是物体有多“老”。这里的“年龄”往往是日历年龄,顾名思义,就是根据年月计算出来的年龄。但在人为制定的历法之外,生物体内还有着自己的一套“计时系统”,能反映内在的“年龄”,而这种内在的年龄和外部的时间也是相关的。
这套体内的“时钟”便是表观遗传时钟(epigenetic clock),其“计时”的依据是DNA上发生的一种化学变化——甲基化(methylation),即构成DNA的碱基被甲基修饰。这种变化不直接改变DNA序列,但是与基因表达、染色体活性、转座子活性的调控相关,并且和衰老、癌症发生等过程相关。基因组上不同位置的甲基化分布形成了独特的模式。随着年龄增长,有些区域的甲基化水平会升高,有些则会降低。通过分析这些甲基化的模式,科学家就可以在内在的DNA甲基化和外在的日历年龄之间建立联系,用于反映生物内在的“衰老”情况。
2013年,美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的人类遗传学家史蒂夫·霍瓦斯(Steve Horvath)首次使用人体的多种组织,构建了一套表观遗传时钟。最近,霍瓦斯又“瞄准”了裸鼹鼠。在《自然·衰老》(Nature Aging)上的一项新研究中,他用表观遗传时钟回答了科学家长久以来好奇的问题:裸鼹鼠也会“悄悄”地变老。
霍瓦斯和同事收集了来自0~26岁裸鼹鼠的近400个样品。这些样品来自11种组织,包括脂肪、血液、小脑、大脑皮层和心脏等。利用这些样品,他们对裸鼹鼠基因组上近28 000处CpG位点进行了甲基化分析。CpG指的是DNA序列中,胞嘧啶(C)通过磷酸二酯键(p)与鸟嘌呤(G)相连的二核苷酸单元,其中胞嘧啶可以发生甲基化。
胞嘧啶(左)环上5位的碳原子发生甲基化后,生成5-甲基胞嘧啶(右)。(图片来源:Mariuswalter/Wikimedia Commons;License:CC BY-SA 4.0)
他们发现,从表观遗传的层面上看,裸鼹鼠的所有组织都呈现了衰老的迹象,这一点和其他哺乳动物相似。根据CpG位点的甲基化水平,他们还构建了不同组织的表观遗传时钟。其中,根据血液、肾脏、肝脏和皮肤组织,以及所有组织数据混合得到的“泛组织”(pan-tissue)的数据构建的表观遗传时钟非常精准。在这些组织中,和日历年龄相比,根据甲基化水平推算出的年龄可能偏大也可能偏小,但具有非常强的相关性,也就是说实际上更“老”的组织,推算出来的“内在”年龄也更大。虽然从表面看上裸鼹鼠似乎永远不老,但时光老人同样会悄悄在它们的基因组里留下“烙印”。
“女王”更年轻?
作为一种真社群性(eusocial)动物,裸鼹鼠的集落(colony)具有清晰的社会结构。一群裸鼹鼠里会有一个负责生育的雌性个体,也就是这个集落的“女王”(queen)。“女王”只会和1~3只特定的雄鼠交配,而剩下的个体都不参与繁殖,而是作为“工鼠”,负责觅食、挖洞、警戒、看护幼崽等各种事务。
在新研究中,霍瓦斯和同事发现,除了地位崇高之外,在表观遗传的水平上,裸鼹鼠的“女王”还会比不参与繁殖的个体衰老得更慢,尤其是在日历年龄比较大的那些个体中,这种差距更明显。而且,在那些甲基化水平差异比较大的位点附近,有不少基因都与影响神经系统或脑部的转录因子有关。由于不同的个体基因序列是高度相似的,这项发现暗示了表观遗传上的差异,有可能是“女王”之所以为王的原因。
揭开衰老谜团
裸鼹鼠的表观遗传时钟让人们认识到,再神奇的生物,也终究难逃自然的法则。不过,它们究竟是通过怎样特殊的方式来让自己体内的“衰老”不外现、保持青春时的生理机能的,还需要科学家更深入地探究。
当然,许多生物学研究最终还是希望造福人类自己。由于裸鼹鼠的特性,已经有科学家把它们视作研究衰老、长寿及抑制疾病的模式生物,并且发现了一些可能让它们具备这种“超能力”的原因,例如它们的细胞内含有大量可以抑制肿瘤发生的p53蛋白,体内有助于抗氧化的转录因子NRF2的活性也比一般哺乳动物更强。
在裸鼹鼠的表观遗传研究中,霍瓦斯和同事还发现“双物种”时钟也非常精准——即便把裸鼹鼠和人组织的甲基化数据全都“混成一份”,构建一个表观遗传时钟,再用来预测裸鼹鼠的表观遗传年龄,结果也和它们的日历年龄具有很强的相关性。这说明,在人和裸鼹鼠衰老过程中,组织细胞内一部分CpG位点发生了相似的甲基化,这进一步支持了至少在不同的哺乳动物中,可能都存在类似的表观遗传衰老的机制。所以,表观遗传时钟不仅有望直接应用到衰老研究中,还可以很容易地把在裸鼹鼠中获得的发现迁移到人类中。
原本不起眼的裸鼹鼠,已经给人们带来了许多意外。而在科学家的努力下,这种“非主流”的动物也许还能帮助我们揭开更多关于衰老的谜团。不过在此之前,我们可以先给这种动物界的“寿星”祝寿:在加利福尼亚州的实验室里,一只1982年出生的裸鼹鼠已经和研究它的科学家相伴了30多年,如今即将迎来自己的40岁生日——没有人知道,它的“油箱”里还有多少油。
编辑:沈湫莎
责任编辑:任荃
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