北京时间10月7日下午5点30分，2019年诺贝尔生理学或医学奖公布，哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林（ William G. Kaelin, Jr.），牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe） 以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）得奖，以表彰他们的理解细胞感知和适应氧气变化机制中的贡献。

在中国，有多名医学科研工作者与获奖者有交集，两位新晋得主月底还将来沪参加世界顶尖科学家论坛。专家告诉记者，正是这三名获奖者的基础发现，为贫血、心血管疾病、肺部、黄斑退行性病变及肿瘤等多种疾病开辟了全新的临床治疗途径。值得一提的是，正是源于三人的重要发现——低氧诱导因子（HIF），全球首个低氧通路新药已在中国作为1.1类新药获批上市。

发现优雅的身体“开关”

众所周知，包括人类在内，绝大多数的动物离不开氧气。但我们对氧气的需求，却又必须达到一个微妙的平衡。缺乏氧气，我们会窒息而死；氧气过多，我们又会中毒。为此，生物演化出了诸多精妙的机制，来控制氧气的平衡。比如，一旦身体里氧气含量过低，机体就会促进红细胞的生成，保持氧气的浓度在合理的范围内。

但是，这个精妙的机制到底是怎样的呢？科学界对氧感应和氧稳态调控的研究始于促红细胞生成素（EPO）。当氧气缺乏时，肾脏分泌 EPO刺激骨髓生成新的红细胞。比如当我们在高海拔地区活动时，由于缺氧，人体的新陈代谢发生变化，开始生长出新的血管，制造新的红细胞。

三名科学家做的正是找出这种身体反应背后的基因表达。通俗地说，他们发现这个反应的“开关”是一种蛋白质，叫做缺氧诱导因子（HIF）。就在上世纪90年代，塞门扎教授和拉特克利夫教授开始研究缺氧如何会引起促红细胞生成素（EPO），结果发现了一个不仅会随着氧浓度改变而发生相应改变、还可以控制EPO 表达水平的转录增强因子，就是HIF。

随着研究深入，更多谜题待解。其中，有人又在一个意想不到的方向获得发现。希佩尔-林道综合征（VHL综合征）的病人由于 VHL 蛋白的缺失会以多发性肿瘤为特征，典型的肿瘤由不适当的新血管组成。肿瘤学家凯林就一直试图弄清楚其中原因。结果，他发现 VHL 蛋白可以通过氧依赖的蛋白水解作用负性调 HIF-1……

通俗地说，HIF 控制着人体和大多数动物细胞对氧气变化的复杂而又精确的反应，三位科学家就这样一步步揭示了生命的奥秘。形象地说，他们发现了一个优雅的身体“开关”， 打开了包括心血管疾病、肿瘤等众多疾病在内的治疗新大门。

临床应用的转化典范诞生在上海

确实，这不止是一个优雅的“开关”，沿着这一来自实验室的革命性研究发现，已有临床应用造福人类，并且就发生在我们身边。

“凯林非常忙，很难约，但去年到访过中国，专门向我们耐心讲解HIF的机制，以及他们的最新研究发现。”瑞金医院肾脏专家陈楠教授告诉记者，正是沿着三人的基础研究，由她领衔的全球首个低氧通路新药——罗沙司他的临床研究顺利进行。

这是基础研究向临床应用的转化研究典范之作。今年7月，上海瑞金医院肾脏内科陈楠教授为通讯作者，领导的两项关于最新的肾性贫血治疗药物——罗沙司他的研究结果同时在《新英格兰医学杂志》上发表。也正是该研究结果，罗沙司他作为国家1.1类新药目前已通过中国国家药品监督管理局（NMPA）优先评审批程序，超越美国、日本及欧洲，率先在中国获批上市，用于透析患者肾性贫血治疗，该药的上市对我国及全球肾性贫血患者治疗影响深远。

“该药具有全新机制，为肾性贫血治疗里程碑式的新型药物！”陈楠教授在采访中毫不掩饰对三名诺奖得主的感谢，她表示，没有他们的基础性研究发现，也就没有临床研究者沿着这条道路发现临床应用的可能，“这是奠基性的工作，很伟大。”

记者了解到，罗沙司他是全球首个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）。由陈楠团队牵头，历经8年，经确定全国合作单位、讨论并制定临床研究方案、指导各单位进行临床研究、以及收集数据、数据分析和大量学术分析讨论等艰辛过程，对罗沙司他治疗慢性肾脏病（CKD）患者肾性贫血进行了多中心、大规模的全国临床研究。

华山医院肾脏科主任郝传明教授团队亦参与了此项临床研究，并与凯林有过学术交谈。

2018年3月末，第16届亚太地区肾脏病学会议在京召开，这是亚太地区肾脏病学领域规模最大、水平最高的学术盛会。华山医院包括郝传明教授等多人参会。

就在会议期间，在郝传明教授的老师、华山医院终身教授林善锬的牵线下，华山医院的青年医师及研究生与哈佛大学的凯林教授进行了面对面的交谈。当时，凯林已因在缺氧诱导因子、VHL研究领域有突出贡献，与另两名获奖者分享了2016年的基础医学领域最高荣誉之一“拉斯克奖”（也有诺奖“前哨站”之称）。 大家就缺氧诱导因子相关的问题，以及研究过程中遇到的困惑向凯林教授进行了提问。 

凯林教授对所有问题都作出了耐心解答，与大家进行了讨论，两小时的互动大家纷纷表示受益匪浅。 

“后来他说，这个对话是他在中国最愉快的对话。” 林善锬终身教授对这样的评价颇为欣慰，记忆犹新。

与凯林有过学术接触的中国科研人员都表示，这个哈佛学者很有亲和力，平易近人。

打开肿瘤治疗全新方向，高原集训也与之相关！

这个优雅的“开关”的临床应用价值远不止这些，这也是其引发科研人员自上世纪90年代至今持续对其投入研究的重要原因。

上海仁济医院血液科医生王婷2012年12月-2014年3月在美国约翰霍普金斯大学塞门扎的实验室工作，一年多的工作期间，由她作为第一作者、塞门扎作为通讯作者发表了一篇科学论文，正是HIF在乳腺癌领域的机制研究。得知这名美国老师获得诺奖，王婷直言“实至名归”。

“低氧诱导因子及相关研究，是他毕生研究的焦点，在这个领域还有很多等待探索的领域，他依旧躬耕其中，乐此不疲。”谈及这段与诺奖老师共事的经历，王婷说，最深的印象还是这名老师对科研的热爱，严谨、努力、执着，却也不埋头做自己的实验，在他们的实验室，经常有其他领域的科学家来“串门”，大家会在一起讨论合作的可能。“可能正是这种开放的姿态，促成更多科研火花的出现”。王婷告诉记者。

诺奖揭晓，上海交通大学基础医学院院长程金科教授也格外激动。2007年，他与同事的一篇科研论文丰富了对HIF缺氧调控机制的认识。“他们三人的发现属于奠基之作，后来很多研究沿着这条道路进行。这项研究属于细胞基本调控机制，应用却十分广泛，涉及肿瘤、心血管疾病等很多威胁人类健康的重大疾病。”程金科以肿瘤为例谈到，肿瘤如果处于局部缺氧状态，就会激活HIF这个“开关”，为自己营造血管，通过血管生长为自己提供养料，这样肿瘤才能“存活”下去。科研人员就沿着这个思路逆向思维，阻止这个过程，即研发抗血管生成药物，切管血管生长，阻断肿瘤的养料供应，等于“饿死”肿瘤。

“这等于为肿瘤治疗打开了全新的思路，以往我们的治疗思路是很直接的，直接杀死癌细胞。”程金科告诉记者，由于血管生成与许多实体肿瘤的发生发展有关，因此临床实践中，基于这一原理，研发人员针对HIF-1/VEGF这一靶点开始研发新药，已有多种用于治疗实体肿瘤的VEGF抑制剂在中国上市。

更为神奇的是，缺氧会产生某些疾病，也会引发一些意想不到的事。比如，高原红细胞增多症就是由于高原缺氧环境刺激体内红细胞过度增生，导致血液粘稠、血流瘀滞，甚至血栓栓塞，从而对机体各系统和器官功能产生影响，是高原居民或长期移居高原居民中发病率最高、危害最大的慢性高原病。

在发病机制上，这其实是由于机体对缺氧的自我保护反应。人体在缺氧状态下，HIF-1基因会上调，导致EPO过度分泌，从而引起了红细胞的过度生成。记者从瑞金医院血液科获悉，该科自2017年起在西藏日喀则市人民医院进行红细胞单采术治疗高原性红细胞增多症，取得了良好的效果。

而也正是因为这一神奇的生理现象，我们会常常听到运动员去高原开展训练。“运动员处于缺氧环境下，将产生更多红细胞，这将与爆发力的练就相关。这也是高原训练的一大原因。”程金科告诉记者。

一个神奇而优雅的身体“开关”，对其研究看来还远没有结束。

作者：唐闻佳
编辑：沈湫莎
责任编辑：任荃

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