在50岁以上的人群中，30%的女性和20%的男性都受到骨质疏松的困扰，不但容易发生骨折，人也渐渐“缩水”，出现身高变矮、驼背等症状。

骨质疏松是指在骨骼中出现了许许多多的空洞，骨头的密度和质量也随之减少，骨骼变得多孔易碎。骨质疏松多发于绝经后的女性和老年男性，全球范围内有超过2亿骨质疏松患者。

骨质疏松的发生机理

骨骼的发育和形成由破骨细胞与成骨细胞协同完成，两者在功能上相对应。破骨细胞主要通过骨吸收移除衰老坏死的旧骨细胞；成骨细胞则负责在旧骨细胞被移除后分泌骨基质，骨基质矿化形成新骨。破骨与成骨过程的平衡是维持正常骨量的关键。

如果将骨骼比喻成一面由无数个砖头砌成的墙，构成骨骼的细胞比喻成砌墙的砖头。当砖头老化时，破骨细胞就会将这些砖头移除，成骨细胞再将新的砖头放到被移除的位置进行修补。骨质疏松患者的成骨细胞与破骨细胞功能失衡，骨吸收增加，骨形成减少。相当于破骨细胞移除砖头的速度超过成骨细胞修补的速率，长此以往，墙面就会出现很多空洞，最后无法支持身体这间大房子，从而表现出一系列病症。

找准治疗靶点开发新药

甲状旁腺激素（PTH）是一种典型的内分泌激素，是调节血钙水平的关键因子，也是公认的骨质疏松症治疗靶点，目前已有相关药物（PTH类似物如“特立帕肽”）应用于临床。但该药物属于多肽结构，和胰岛素一样只能注射，且治疗费用高。

虽然全球科学家在开发治疗骨质疏松的口服药上做了很多努力，但目前仍没有有效的口服药物，其部分原因是缺乏详细的PTH与PTH 1R相互作用的结构信息。

日前，中国科学院上海药物研究所徐华强团队和王明伟团队、浙江大学基础医学院张岩团队以及美国匹兹堡大学医学院让-皮埃尔·维拉尔达加团队组成的课题组应用冷冻电镜技术，精准解析了PTH 1R与Gs蛋白复合物的三维结构。

该结构的解析，为更加深入地了解PTH激活受体和下游Gs蛋白的作用机制提供了重要参考。将该结构与小分子化合物的结构进行分子对接，可虚拟筛选PTH1R的小分子配体。

也就是说，受体结构作为一把锁，小分子化合物当作一把钥匙，如果两者结构正好匹配，化合物正好能打开PTH 1R这个锁，那么该化合物就是我们的候选化合物。将虚拟筛选得到的候选化合物进一步通过生化水平和/或细胞水平的高通量筛选、功能验证和结构改造等，将开发出具有治疗前景的药物。

作者：李陈瑶
编辑：储舒婷
责任编辑：唐闻佳

*文汇独家稿件，转载请注明出处。