长久以来，阿尔茨海默症都折磨着全人类的身心，而科学家们也一直没有攻破阿尔茨海默症的真实病因。

其实，关于阿尔兹海默症为何会发作，科学界一直有一个比较冷门的理论：这种神秘的疾病是由潜在的病毒引起的。就在 6 月 21 日，发表在神经领域权威期刊《Neuron》的一篇文章则为这个理论提供了支持，并有望成为已经颇为吃力的阿尔茨海默症治疗药物研发新突破口。

▲论文地址：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(18)30421-5

不仅如此，根据此次的发现，某些病毒不仅仅是在患有阿尔兹海默症病患的大脑中出现的几率更大，而且在导致一系列致命的神经退行性疾病（neurodegenerative disorder）的过程中扮演重要的角色。

冷门的理论，意外的发现

一开始，研究者们对证明所谓的阿尔兹海默症“病毒理论”到底是对是错没有兴趣。但是，本次研究似乎无意触碰到了这个理论。

西奈山伊坎医学院（Mount Sinai’s Icahn School of Medicine）的基因学助理教授、这篇论文的研究作者 Joel Dudley 表示，一切的发现都在意料之外。他甚至觉得，这个理论的存在让这次研究结果更有说服力了。

▲ 图丨Joel Dudley

“当我看到这篇文章的时候，我非常高兴，因为这又是一个支持阿尔兹海默症发作与微生物有一定关系的文章，而且这类文章现在越来越多了。”英国曼彻斯特大学荣誉退休的分子神经生物学教授 Ruth Itzhaki 如此评价。

从 1991 年开始，他就一直坚持病毒理论。他认为，过去大部分科学家总是以或嘲讽或敌意的眼光看待自己一直坚持了几十年的理论。

Dudley 说：“本来研究小组的的重点是寻找新的药物靶标（drug targets），根本无意关注病毒与阿尔兹海默症的理论。但是，因为试验需要以大量的数据为基础，在分析数据的过程中，我们渐渐发现了病毒与神经疾病的特殊关系，于是修改了研究课题。””

在此次研究中，小组将死于阿尔兹海默症的病患大脑与正常死亡的人的大脑样本进行比较。由于研究小组是“加速医疗合作-阿尔茨海默病（Accelerating Medicines Partnership-Alzheimer’s Disease）”财团的一员，所有的样本数据都来自美国国立卫生研究所（National Institute of Health）三个规模较大的存储有大脑信息的数据库，这使得他们能够直接获得原始的大脑基因组序列的数据。

一般的实验里科学家们只能看到那些人类已经研究过的基因，但是此次正是因为获得了大量的原始数据，Dudley 研究小组才得以将那些已在大脑里生活了一段时间的病毒基因重新排序、分析。

根据基因提供的信息，研究小组在大脑样本里甄别出了好几个不同种类的疱疹病毒（herpesviruses），而这些病毒在患阿尔兹海默症病人的大脑里更常见。

不仅如此，他们发现，在去世之前痴呆程度越是严重的患者大脑中，疱疹病毒的数量就越多。这很明显暗示了病毒与脑神经疾病的发生密切相关。

在所有被研究的病毒当中，有两个病毒物种和阿尔兹海默症关联最密切：人类疱疹病毒 6A (HHV-6A) 和 人类疱疹病毒 7 (HHV-7)。

▲ 图丨 HHV-6 病毒的显微照片，右下角是病毒的特写镜头，图片来源：Bernard Kramarsky，Laboratory Of Tumor Cell Biology

不过，Dudley 一开始认为，这些发现仅仅只是一个开端。单单发现在患阿尔兹海默症病人大脑中病毒的数量非常大，这一结果并不能排除这些病毒只是过路者的可能性。

于是 Dudley 开始了进一步的探索。他们用大脑样本的数据创建了电脑模型，以便于观察人脑自带的基因和在人脑中被发现的病毒 DNA/RNA 如何互动。

根据电脑模型显示，HHV-6A 和 HHV-7 基因会有规律地开启和关闭人脑自带的基因，而后者也会有规律地开启和关闭前者。在那些受疾病影响的脑区（如海马体），这类活动更是常见。

Dudley 评论说：“我们能够看到，很有可能是这些病毒激活了与阿尔兹海默症有关的基因，同时有意抑制了其他基因。所以我们推断，这些病毒有可能是导致某人特别容易得阿尔兹海默症的环境因素。”

为什么是这两种病毒？

大部分人都在幼年的某一时间段时间感染 HHV-6A 和 HHV-7 病毒，其在儿童身上引起的常见症状是轻微的玫瑰疹皮肤病。

但是近年来，有人提出理论说，这些病毒可能导致了其他的神经系统疾病。比如，HHV-6 似乎总是与一种名叫神经退行性疾病有关。

一些科学家们认为，病毒在人体中某个地方休眠，只有在特定时段才会缓缓迁移然后悄悄地感染大脑或者神经系统。但是这其中一定有什么东西在激活病毒，比如压力或者那些使得免疫系统衰弱的疾病。

接下来，一定还有别的东西使得人脑与这些病毒相互作用，朝着加速阿尔兹海默症发作的方向发展。举个例子说，在病毒理论的首个提出者 Itzhaki 的研究中，他发现只有当患者携带 APOE 基因（本来就与阿尔兹海默症有关）的 E-4 变异体的时候，人们因受 HSV-1 病毒（单纯疱疹病毒 1，唇疱疹的罪魁祸手，也写作HHV-1）感染而使得阿尔兹海默症的几率才会更大。但是，因为一般 HHV 分布非常广泛（大概 90% 的美国人体内都带有这种病毒）而 HSV-1 的分布程度却一般（美国人中大约是 54%，不过世界范围大概 67%），而且并不是每个人都患有阿尔兹海默症，因此病毒感染又被认为是导致阿尔兹海默症发作的一个非常小的因素。

而 Dudley 的研究则发现，HHV-6A 和 HHV-7 病毒都与人脑中负责产生β-淀粉样蛋白（beta-amyloid）的基因有互动，而 β-淀粉样蛋白错误折叠并沉积后形成异常斑块，最终对阿尔兹海默症患者的大脑造成严重破坏。这项发现还巩固了以前的一个理论：我们的内在免疫系统会在无意之间导致某些疾病的发作。Itzhaki 也是这个理论的支持者之一，他解释说，大脑会用β-淀粉样蛋白来保护自己不受感染。那些最终患有阿尔兹海默症的人，其实是这套“保卫系统”出了问题。

不过，大部分研究阿尔兹海默症是由病毒引起这一假说的科学家们，包括 Itzhaki 在内，主要的精力都是放在上文提到的 HSV-1 中。Itzhaki 注意到，研究病毒可能间接导致了阿尔兹海默症的 130 篇文章中，只有几篇将重点放在其他 HHV 上。

Dudley 的团队的确发现了 HSV-1 与阿尔兹海默症之间有一些联系，但是这个联系不如 HHV-6A 和 HH7 和此病的联系那么密切。

但 Dudley 认为，这一点并不说明 HSV-1 就与阿尔兹海默症的发作毫无关系。

在解释到为什么其它 HHV 很少受人关注时，他说，HSV-1 在血检中通常都比较容易被识别到，于是那些依赖传统办法研究这一疾病的科学家们可能没有想到其它 HHV 也与阿尔兹海默症有关。

Dudley 认为，大脑中可能存在更多的病毒甚至是细菌物种，这些微生物有可能会成为阿尔兹海默症等其他神经疾病的诱导因素。

▲ 图 | 到 2030 年，全球预计阿兹海默病患病人数将超过 7000 万人，治疗花费将高达 2 万亿美元（图片来源：《自然》）

根据此前的研究显示，到 2030 年，全球预计阿兹海默病患病人数将超过 7000 万人，治疗花费将高达 2 万亿美元，但我们仍然不清楚，所有的因素到底是怎样相互作用才使它发作。

不过，此次研究以及最近几篇支持病毒假说的文章，都为如何研究这个疾病提供了思路，比如我们可以根据新提出的假说来设计实验，甚至在将来可以尝试抗病毒的治疗方法。

当几乎每一次阿尔兹海默症的临床试验都以惨败告终的时候，提出新的治疗方法迫在眉睫。针对此次研究，Dudley 说：“人类可能就像一个生态系统一样，里面住着各种各样的病毒基因，当然也少不了人类自带的基因。这些基因或相互结合，或潜伏在深处，使得我们的身体成为无数不同种细胞的栖息地。这么想想，还真是有一些让人害怕。”

编辑：张鹏
责任编辑：任荃

来源： DeepTech深科技