人们对于“快乐神经递质”的认识又大大丰富了，对抗抑郁症等疾病再次显露出新的曙光。记者从中国科学院上海药物研究所获悉，由该所徐华强和蒋轶教授领衔，联合浙江大学以及国内外多个研究组的研究团队，在国际上首次报导了三种5-羟色胺受体的近原子分辨率结构，揭示了磷脂和胆固醇如何调节受体功能，以及抗抑郁症药物阿立哌唑的分子调节机制。这项成果今天凌晨发表在《自然》杂志上。

5-羟色胺是一种重要的神经递质，它在大脑中发挥作用，赋予我们感受快乐和幸福的能力，因此也被称为“快乐神经递质”。5-羟色胺系统参与人体广泛的生理功能，包括调节大脑的记忆、认知、情感、学习和成瘾性，该系统的失调可能会引起多种精神类疾病，如抑郁症、精神分裂症、躁郁症、双相障碍、偏头痛等。

5-羟色胺的生理功能是由十几种5-羟色胺受体介导的。这种受体是一种位于细胞膜上的蛋白，它们的功能除了受内源性配体、药物分子调节外，脂质也对其维持受体正常功能起到至关重要的调节作用。因此，明确它们的分子结构和功能机制，会为抑郁症和精神分裂症等精神类疾病的治疗带来新的希望。

过去，由于技术困难，科学家们对5-羟色胺家族受体的精细结构了解甚少，使得新型靶向药物的研发十分困难。徐华强研究组长期致力于5-羟色胺受体的结构与功能研究。2013年，该团队利用X射线晶体学首次解析了5-羟色胺受体1B结合抗偏头痛药物的结构。2018年，他们又首次解析了5-羟色胺受体1B结合反向激动剂的晶体结构。这些研究大大丰富了人们对5-羟色胺系统的结构与功能的认知，为相应药物研发提供了重要的结构基础。

▲三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构

为了开发更有效且毒副作用更低的治疗药物，在前期研究的积累之上，研究人员此次采用单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构，包括抑郁症和精神分裂症治疗靶点5-HT1A受体、偏头痛治疗靶点5-HT1D受体，以及多种精神类疾病潜在的选择性治疗靶点5-HT1E受体的结构。这些结构为靶向5-羟色胺受体的药物开发提供了重要基础。

本研究突破多项技术难题，在国际上首次报道了5-HT1A受体受到磷脂和胆固醇的分子调节机制。科研人员发现，磷脂分子PI4P能结合于5-HT1A受体和G蛋白的相互作用界面。多个胆固醇分子结合在受体的跨膜区，直接参与了受体的激活，并且胆固醇分子还参与调节了药物阿立哌唑与受体的结合。

阿立哌唑是临床用于治疗精神分裂症的一线用药，同时被用于治疗抑郁症、双相障碍、自闭症等重要精神类疾病。揭示磷脂和胆固醇调控5-羟色胺受体的机制，将为深入理解5-羟色胺系统和开发新型安全、有效的精神类疾病治疗药物提供重要的基础。

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