前不久，全球新贵医药研发公司Denali Therapeutics公布了其临床管线的最新进展。旗下一款RIPK1小分子抑制剂DNL747已完成了首名健康志愿者的给药，这标志着该分子的1期临床试验正式启动。这也是Denali首款进入人体临床试验的阿兹海默病潜在新药。

诸如阿兹海默这样的神经退行性疾病在生物医药界已沉寂已久。消息一经传出，像是给平静的湖面抛下一块巨石，一时激起生物医药界乃至资本界千层浪。要知道，就在2016年，全球医药巨头礼来在研的针对阿兹海默症的单抗产品 Solanezumab 临床三期宣告失败，当天，礼来的股价重挫 14%，高达10亿多美金的研发费用打水漂。

Denali会成功吗？

精准医疗靶点瞄准神经退行性疾病

神经退行性疾病是目前世界上最难解决的医学难题之一。简单的说，所谓神经退行性疾病就是指神经系统结构和功能逐步丧失的一类疾病，常见的包括阿兹海默症、帕金森以及 ALS（肌萎缩侧索硬化）等。此类疾病困扰了全球超过 4 千万人，但在过去的几十年来，针对该领域的药物研发进步非常有限。一直到今天，此类疾病依然无药可根治。

事实上，科学家们早就向这座高峰发起了进攻：在1991年，科学家就已在淀粉样蛋白前体(APP)、早老素1(PS1)、早老素2(PS2)等基因突变导致的早发型老年性痴呆的患者中发现，他们体内由APP生成的β-淀粉样蛋白含量增加，这也就表明β-淀粉样蛋白生成和清除的异常在老年性痴呆发病中起关键性作用。

于是在接下来的几十年里，药物研发公司纷纷下重金研发针对β淀粉样蛋白的抗体。

但这些研究结果在临床试验中都没有取得理想的成绩。

“没有一款以β淀粉样蛋白为靶点的新药可以延缓阿尔茨海默氏病的发病进程。”Denali公司首席执行官Ryan Watts博士表示，目前阿尔茨海默氏病等疾病药物市场太拥挤，几乎所有巨头都在围绕β淀粉样蛋白研发药物。

能不能另辟蹊径呢？

随着基因检测技术高度的发展，这种可能性并非不存在。

自从 2007 年以来，和神经退行性疾病相关基因研究有了指数级的提升，目前发现的相关基因超过 100 个。而在 2007 年，发现的和神经退行性疾病相关的基因数量还不到 20 种。

2015 年Denali在美国加州成立，在它的研发策略中分明写道：通过对相关基因进行分析，帮助科学家们筛选出重要的信号通路和药物靶点。

于是避开了制药巨头的锋芒，不去追逐β淀粉样蛋白、tau蛋白和α-突触核蛋白（帕金森氏病相关），而是做一家具有「精准医疗」基因的药物研发企业。

新的道路让Denali获得了新机：比如说将靶点定位于神经胶质细胞。“神经胶质细胞在大脑中有着多种不同功能，而许多神经退行性疾病或许与这些细胞的失活有关。因此，防止神经胶质细胞失活可能是一种潜在的治疗方案。”Ryan Watts表示，在这个理念下，Denali开发出了DNL747。这款新药分子针对的RIPK1是一款激酶，参与了诸多和细胞死亡相关的通路，并在细胞凋亡和坏死性凋亡的过程中起到了一定的作用。

Denali期望这款能穿透血脑屏障的选择性小分子药物能彰显出阿兹海默病的治疗潜力。

3个老腊肉的创业经

也许你很难想象，这家风头正劲的公司在创业之初除了3个创始人之外一无所有。

公开资料显示，该公司是由前基因泰克神经科学总监Ryan Watts，前基因泰克技术创新和诊断业务主管Alex Schuth和神经学家、纽约洛克菲勒大学校长Marc Tessier-Lavigne联合创立。

三位科学家均为神经科学界的大牛。

为了创立Denali，三位创始人之一的Marc Tessier-Lavigne还放弃了辉瑞制药的董事一职。

不过，在理想和使命之前，谁又会在乎职位呢？

Marc Tessier-Lavigne说：“在过去的10年间，生物科技领域在技术上取得了突破性进展，并迅速发展。我们认为现在是时候系统化、深入地解决这些疾病了，为此我们创建了Denali Therapeutics。”

有意思的是，公司名称Denali Therapeutics源自北美最高山峰。这家公司的“野心”已“昭然若揭”。

▲Denali公司的科学家们蓄势待发

在三位大牛的“忽悠”下，Denali已招募到120多名员工，其中 2/3 拥有 Ph.D. 或者 M.D. 学位，员工们的专业技能则分布于神经科学，遗传学，免疫学，化学，抗体，生物标志物研发等。

截至目前，Denali已至少确定了12个不同的药物靶点。

资本市场的宠儿

2017年底，Denali 在美国纳斯达克成功IPO，首次公开发行的价格为18美元/股，总共融资2.5亿美元。本次融资也使Denali成为本年度获得最大规模IPO的生物科技股。同时根据BioCenturyBCIQ数据库显示，本次IPO也是继2015年Axovant IPO融资3.62亿美元之后，在美国上市融资额最大的生物科技股。

通过本次融资，Denali也超越了Ablynx的融资额以及市值——2017年10月25日,Ablynx在美国纳斯达克成功进行了IPO,这家比利时生物公司在纳斯达克获得了1.75亿美元融资。

Denali将利用该笔资金将在研帕金森及阿尔茨海默病药物推进至临床研究阶段。

据悉，早前Denali已投入3500万美元用于DNL747的临床前开发，在获得IPO后，该项目将可以推进至临床2a阶段。

此外，Denali公司也留出了2000到2500万美元的资金用于帕金森病LRRK2（leucine-rich repeat kinase2）蛋白小分子抑制剂的开发。

作者：金婉霞
编辑：金婉霞
责任编辑：李雪林

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