正在构建用于解析新发变异的临床遗传解读的升级平台概览

精神疾病和基因突变有关吗？长辈中有精神疾病，我会患病吗？11月4日，名为“基因突变不要慌，知识库助力脑健康”的讨论会引发广泛参与，线上参与者超37万。讨论会聚焦新发变异精神疾病知识库平台（简称PsyMuKb），力邀精神领域专家学者“解密”生物信息数据挖掘。

PsyMuKb是全国首个专注于精神疾病精准医学的科研与临床决策支持平台，已试行上线一年多，当前版本已涵盖70多万个新发变异，25种不同神经精神及发育障碍相关疾病，包括孤独症谱系障碍、双相情感障碍、发育迟缓、智力障碍、强迫症、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、抽动秽语障碍、癫痫、早发性阿尔茨海默病、先天性心脏病等。这是第一个能为用户提供多层面信息去综合探索神经精神及发育障碍疾病病理的云平台知识库。

“全国首个”先做整合，再做公开

当今社会，人们的心理问题很普遍，神经精神疾病逐渐高发，如精神分裂症、重性抑郁障碍和双相障碍等，也有阿尔茨海默症、帕金森综合征等老龄退行性障碍。按最新30%的患者人口占比估算，我国各类精神疾病患者总数有5亿，对家庭、社会都构成巨大挑战。

“上海市精神卫生中心正着手建设研究型医院，作为科研支撑的重要基础工程，在科研平台建设，如临床研究中心、神经影像平台、干细胞与类脑研究平台、脑磁图研究平台等方面投入了较大的资源，特别注重在科研数据整合、新技术应用如虚拟现实、人工智能和数字化医疗方面的研究探索。” 上海市精神卫生中心院长徐一峰表示，PsyMuKb是医院具有知识产权的一个知识库平台，建设的主要目的就是对神经精神疾病发现的基因突变实现生物学以及临床的解释，“对于知识库也好，平台建设也好，上海市精神卫生中心始终秉承 ‘共建、共有、共享’原则，先做好整合，再做好公开。”

PsyMuKb到底是一个怎样的平台？作为该知识库“主导设计师”，上海市精神卫生中心林关宁教授介绍：这是全国首个专注于精神疾病精准医学的科研与临床决策支持平台。

已有大量研究发现，遗传基因的致病性在不同精神疾病的致病性贡献在20%-80%不等。新发变异可以与蛋白功能、代谢和免疫等改变产生功能性联动，所以可以整体化地探索疾病的发生和发展。在精神卫生领域，PsyMuKb可以做到以精神疾病的新发变异为起点，多维度层层递进，联合转录本、基因、蛋白等关联知识，搭建一个检索、分析以及疾病风险因子等级评估的云平台知识库。

“还有一点非常重要就是PsyMuKb可以筛选出治疗靶点，为精准治疗提供有力依据。所以开通一年，PsyMuKb已累积了5000多的使用量，覆盖了40多个国家。” 林关宁教授说。

还一个有意思的现象，即经过PsyMuKb筛选，在报告上得到一个突变基因，绝大部分人包括临床医生很可能并不了解这个基因。林关宁称：“面对这个问题，PsyMuKb又开发了新功能，就是不仅提供靶点，还提供相应的解释和说明，更有中英文对照。” 这就好比是一个“基因库大白”，为使用者提供优质的使用体验。

“一站式服务”构建现代精准医疗平台

“我认为PsyMuKb是从技术层面来构建现代精准医疗的平台，而且是从数据库建立、智能化平台建设和优质应用服务三个层面来实现的。” 东北师范大学王晗副教授指出，在临床诊疗中会产生海量数据，这些数据并不能直接应用，只有转变成相互关联、适应动态发展的大数据，才能更有意义，这就是 “数据为先”。而后这些大数据要进行提炼，形成可用于临床的知识库，最后把这个知识库进行“打磨”，以满足用户需求，也就是医生可用，患者可获益，这样才能构建一条完整的“生产链”。

“所以说，PsyMuKb在精神医学精准诊疗中迈出重要一步，并有望将疾病诊断、服药建议、康复、预防等内容做整合，产生更大的链接效应。” 王晗说。

“PsyMuKb运行一年就取得这么好的效应，其实在情理之中，可以说它为精神医学的研究和临床提供了‘一站式服务’”。美国密苏里大学哥伦比亚分校James C.Dowell学院许东教授对知识库给予高度点赞。他认为知识库具备四大优点：第一，是科研利器，为科研人员的大胆假设和探索提供便利；第二，具有优秀的疾病诊断价值，DNA的检测将结合临床症状、病史和相关量表测评一起为精神疾病诊断提供更有力依据；第三，为精准医疗服务，很多精神疾病会有不同亚型，这些患者的DNA是不同的，有了数据库，就有望将“不同亚型患者采用不同的治疗方法”变成现实；第四，有助于疾病筛查，大众对精神疾病的接纳是一个过程，所以筛查很重要，尤其如果有专业人士对筛查结果做好解释和说明，大家对疾病的认识可显著提升，“这样可以实现‘基因检测技术飞入寻常百姓家’。”

从人类基因信息中探寻起源密码

专家还详解了长期以来大家很感兴趣的话题。比如，既然精神疾病具有一定的遗传性，为什么有些患者的双亲中有精神疾病，而有些没有。专家解释，这是因为父母的生殖细胞传递给子代的时候发生了变异，这就是新发变异，并导致了疾病。

这让我们联想到大家关心的另一个话题：父母年纪越大，孩子是否越容易出现精神疾病？专家认为，这也是有道理的，且也与新发变异有关。和母亲相比，父亲的生殖细胞分裂和变异的频度更高，同时，如果父亲年龄越大，生殖细胞的新发变异越强烈，子代患精神疾病的概率就越高。

基因变异是现代精准医疗研究中不可或缺的重要组成，在精神心理疾病领域越来越被认为是疾病形成的关键因素之一。“作为全国首个专注于精神疾病精准医学的科研和临床决策支持平台，林关宁教授团队发布的PsyMuKb打通了‘新发突变→转录组→转录本→蛋白表达→蛋白结构功能’的全组学机制链条。”上海市精神卫生中心副院长王振教授提到，上海市精神卫生中心各研究平台也将始终保持创新、开放的态度与社会各界联动，持续研发真正让患者获益的科技产品。

据悉，研究团队正持续完善PsyMuKB面向临床应用的工作，第二版刚发布，该版本已侧重引入致病性解读评分规范及标准，如结合药物作用相关信息开展变异对功能影响的深度预测模型及评分。

从进化论角度出发，自然选择或“适者生存”，能提高种群生存能力的特征是更有可能遗传给下一代的。相反，当DNA的突变对种群的适应性有不利影响时，就不太可能被传递到下一代。令人疑惑的是，如果一种不利于人类繁衍的基因表型导致疾病，为何该基因没有被消除？

研究工作发现了一个有趣的现象：多数疾病在各个时间都是受到抑制的，但有一些疾病，如神经性厌食症和炎症性肠病，在人类演化史中显示出积极适应的信号。进化角度的观点认为，神经性厌食症在面临饥饿威胁时，特别在食物供应不足的时期，会受到自然选择的青睐。至于炎症性肠病，与对病原体的高度防御有关，这在卫生条件差的古代社会提供了生存优势，疾病易感带来警觉性的提高，更有利于个体避开有害食物。

“从人类进化历史及遗传学的立场看：当生存优势伴随着高疾病负担时，选择的对抗力量会将遗传剂量拉到一个最佳的中点。尽管大部分疾病确实受到自然选择的抑制，但少数疾病却受到选择偏好，并保留在人类基因库中。是不是很有趣？所以说基因就是一架‘天平’。”林关宁表示，以超越当代的研究视角，将精神疾病的探索与基因信息、历史学、考古学等融合，科研创新看似天马行空，却在信息大爆炸的时下经艰苦地信息扫描，提出、验证或证伪一种经典的理论。这就是对科研团队原创探索发出的一次嘹亮号角，PsyMuKb提供了一个途径。

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