在今天（11月3日）举行的2020年度国家科学技术奖励大会上， 同济大学生命科学与技术学院高绍荣教授牵头完成的项目“早期胚胎发育与体细胞重编程的表观调控机制研究”，获国家自然科学奖二等奖，主要完成人还包括生命科学与技术学院高亚威、张勇、陈嘉瑜等。

项目以表观遗传调控作为突破口，利用早期胚胎发育和细胞重编程体系，发现多种表观遗传修饰如核心组蛋白甲基化修饰，以及DNA甲基化修饰的改变是早期胚胎发育和细胞重编程的正确发生的关键。通过系统性研究，团队成功解析了多个表观修饰调控基因表达进而影响细胞命运转变的分子机制，为细胞命运转变机制解析与生命本源调控的探索奠定了重要基础。

团队的核心成果之一就是关注生命最初的胚胎发育阶段，两种组蛋白修饰的重塑。团队在世界上第一次建立起了小鼠植入前胚胎发育过程中的组蛋白H3K4me3和H3K27me3修饰动态图谱，发现植入前胚胎发育特殊的表观遗传调控机制，研究为进一步研究植入前胚胎发育以及早期细胞分化的表观遗传调控机制打开了一扇大门。研究发现，精卵受精后卵母细胞原本具有的非经典H3K4me3 修饰会被迅速擦除，启动子区域的H3K4me3 修饰会从2-细胞阶段开始迅速建立，而H3K27me3 修饰的建立相对缓慢，所以二价基因的产生也相对较晚。更有趣的是，植入前胚胎的很多启动子附近会形成很宽的H3K4me3修饰覆盖区域，其出现调控了早期胚胎重要基因的高表达并参与后续细胞的分化调控。研究发现早期胚胎中组蛋白修饰的调控如果出现异常，就会导致胚胎发育异常，甚至导致胚胎在植入前就会发生死亡。

团队的另外一项研究成果是，揭示了体细胞核移植胚胎的表观遗传缺陷。团队为弄清克隆胚胎发育阻滞的分子机制，将单细胞测序与胚胎活检技术相结合，首次建立了不同发育命运的克隆胚胎的转录组动态图谱，从而发现与阻滞紧密相关的表观调控因子，并证明组蛋白修饰去除异常是导致核移植胚胎发育低下的重要原因。通过纠正两个关键组蛋白去甲基化酶Kdm4b和Kdm5b的表达缺陷，极大提高了克隆胚胎发育率与克隆小鼠的出生率。这一发现为我国科学家体细胞克隆猴的成功奠定了重要理论基础。此外，团队还聚焦转录因子诱导实现的体细胞重编程过程，揭示了DNA 去甲基化酶与核心转录因子调控体细胞诱导重编程的关键分子机制，发现提高体细胞重编程诱导效率，降低诱导多能干细胞致癌风险的改进方案。

团队的多项研究成果分别发表于《自然》（Nature）、《细胞干细胞》（Cell Stem Cell，两篇）、《美国科学院院报》（PNAS）等权威学术期刊。项目第一完成人高绍荣教授多次受邀为《细胞》《细胞干细胞》等杂志撰写评述，并受邀多次在国际干细胞学会年会作特邀报告。

作者：吴金娇 黄艾娇

编辑：吴金娇

责任编辑：樊丽萍

图片：同济大学供图

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