昨天，中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷制药研究院科研团队在学术期刊《细胞研究》上发表了题为“寡聚糖钠盐治疗重塑肠道微生物群，抑制肠道细菌氨基酸型神经炎症，抑制阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的进展”的研究论文，揭示了AD全新的发病机制——在AD发病过程中，肠道菌群紊乱可诱发脑内神经炎症，导致AD认知障碍；中国原创国际首个寡糖类抗AD药物GV-971能通过调节肠道菌群发挥其治疗AD的作用。

根据GV-971研发中发现的AD发病机制，老年人经常食用适量海带和酸奶，有助于预防AD的发生。

这一研究不仅证实了领域内对于肠道菌群紊乱与AD关联性研究的假说，而且首次提供了AD肠道菌群失调诱导大脑神经炎症的具体分子机制。研究团队发现肠道菌群失调导致包括苯丙氨酸、异亮氨酸等必需氨基酸在内的代谢产物产生异常，这些异常氨基酸释放到外周血液，可促进Th1细胞等外周免疫细胞的分化和增殖，进而增加外周促炎型Th1等免疫细胞向大脑中的侵润，诱发大脑神经炎症，导致AD认知功能障碍。

进一步研究发现中国原创寡糖类抗AD药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡，降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生，降低外周与中枢炎症，减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。此外，耿美玉团队前期还发现GV-971能直接透过血脑屏障，通过多位点、多片段、多状态地捕获Aβ，抑制Aβ纤丝的形成，并使已形成的纤丝解聚为无毒单体。

▲AD进程中“肠脑轴”调节示意图及GV-971干预策略

这种独特的作用机制赋予GV-971与现有药物完全不同的临床的疗效特性与安全特征，为深度理解GV-971临床III期持续稳健的临床认知功能改善作用提供了重要的科学依据。上述研究为阐明AD复杂疾病的发病机制提供了全新的研究视角，为抗AD药物研发提供了全新的研发策略。

美国华盛顿大学圣路易斯医学院Hope Center神经系统疾病中心的科学主任戴维德·M·霍尔茨曼说，随着微生物在人类健康中的重要性逐渐被认可，越来越多的研究致力于探索肠道菌群失调、致病菌群定植与AD发病机制三者之间的联系。然而，非常遗憾的是，这些联系的具体机制目前尚不清楚。“（这一研究）睿智地在Aβ淀粉样蛋白转基因小鼠模型中证明了肠道菌群失衡可促进外周免疫细胞向大脑的侵润，进而增强小胶质细胞的活化，引起认知功能障碍和Aβ蛋白沉积。”他认为，GV-971作用机制的阐述毫无疑问为深度理解靶向肠道菌群作为治疗AD新策略提供了重要的概念支持，为抗AD复杂疾病的药物研发提供全新干预方法。

自1997年起，耿美玉开始从事GV-971的研究，她带领团队与生物医药企业紧密合作，不仅完成了新药上市前的所有研发，还揭示了AD全新的发病机制。项目得到中国科学院A类战略性先导科技专项“个性化药物——基于疾病分子分型的普惠新药研发”和国家科技重大专项“重大新药创制”资助。

▲图为中科院上海药物所耿美玉团队与绿谷制药研究院的科研人员合影

“传统主流的药物设计针对单一靶点，很难找到阻止AD发生发展的药物。”耿美玉说，糖链是生命三大物质之一，由于糖类的化学结构最难研究，因此糖是一个长期被忽视的靶点，糖药物领域也如同一位沉睡的巨人亟待被唤醒。

作为世界首个糖类老年痴呆治疗性药物，此次GV-971的研发成功，就是一次成功尝试。2018年7月，该药物临床Ⅲ期结果披露后，获得了国际专家的高度评价。美国克利夫兰脑健康中心教授杰弗瑞·卡明斯表示，GV-971在临床试验中展示出坚实的、持续的认知功能改善作用，有望成为AD的新治疗方案，他们期待着GV-971尽早开展全球开发，以造福全球患者。

未来，该药研发团队将在此基础上发展出包括AD在内的复杂疾病治疗新模式，为在国际上发起糖药物研究大科学计划做准备。她表示，目前我国在糖类药物研发的关键技术体系和研发模式上已经走到了世界前列，具备了在国际上发起“糖药物糖科学”国际大科学计划的能力，若能持之以恒，必可走出一条中国创新药物的原创道路。这将使我国有能力在未来主导国际糖药物研究的话语权，改变以往一直以参与者身份出现在新药研发领域的局面。

“根据GV-971研发中发现的AD发病机制，老年人经常食用海带和酸奶，有助于预防AD的发生。”耿美玉说，他们还将进一步深入研究，拓展GV-971的适应症，比如帕金森病、抑郁、睡眠障碍、自身免疫性疾病等。

作者：许琦敏
编辑：李晨琰
责任编辑：樊丽萍

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