上海科技大学iHuman研究所的科研团队在人体细胞信号转导研究领域再获重大突破：成功解析首个人源卷曲受体（Frizzled4）三维精细结构，首次揭示了卷曲受体在无配体结合情况下特有的“空口袋”结构特征，及其有别于以往解析的GPCR（G蛋白偶联受体）的激活机制，从而为基于结构的药物设计提供重要研究基础。英国《自然》杂志今天在线发表了该团队的相关成果。

GPCR一直是药物研发领域的 “宠儿”，目前市场上超过30%的在售药物都以它为靶点。此次上科大研究团队专注研究的卷曲受体（Frizzled），由于结构上具有七次跨膜螺旋的保守性，通常被认为是一类非典型的GPCR。这一家族包括了Frizzled1至Frizzled10十个成员，负责介导细胞中控制发育的基本信号通路——Wnt信号通路。因此，卷曲受体与组织内稳态、胚胎发育、血脑屏障的生成密切相关，其异常表达调控与多种人类疾病（包括癌症）有关，是一类新兴的癌症治疗靶点。其中，Frizzled4对维持血脑屏障/血眼屏障的完整性发挥至关重要的作用，调控Frizzled4/Norrin通路中相关蛋白的表达，能调节血脑/血眼屏障的开关，这为药物小分子进出大脑提供了精密的调控方案。

“当时选择Frizzled4受体进行研究，就是因为这个受体的独特结构和重要生物学功能吸引了我，尤其是在眼部视网膜病变等病理过程中的关键作用。”论文第一作者、上科大博士后杨仕璠说。近年来，国际学界对GPCR结构的研究层出不穷，推动了相关生物学功能研究和药物设计的发展，但对十个卷曲受体跨膜结构域的了解，仍是空白，而这一结构域正是受体参与激活信号通路和药物针对位点的核心区域。

据论文通讯作者、上科大生命学院助理教授徐菲介绍，由于卷曲受体Frizzled4缺乏一个能够用来稳定蛋白的配体分子，要想获得稳定的蛋白和高质量的晶体非常困难。“我们花了近三年时间，反复筛选蛋白的表达载体和结晶条件。”而现在来看，这一研究的难点恰恰成了整个研究的亮点，“我们报道的这个卷曲受体结构是目前已知的第一个真正意义上的空口袋（即结合口袋里没有配体）的受体结构。”

▲iHuman研究所青年学科研究员，生命科学与技术学院助理教授徐菲

据悉，该研究由上科大iHuman研究所徐菲课题组及赵素文课题组，与美国温安洛（Van Andel）研究所等合作单位共同完成。作为年轻的市属院校，上科大建校五年来已逐步形成良好科研氛围，科研产出开始呈现明显的“加速度”。此次在《自然》杂志发表的成果，是上科大iHuman研究所继2016年、2017年及今年初在国际上首次发表大麻素受体、人源胰高血糖素样肽1受体及五羟色胺2C受体三维结构之后，在GPCR结构功能研究领域的又一项高水平、系统性研究成果。

文：记者樊丽萍 通讯员牛牧原

编辑：沈湫莎

责编：顾军

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