首次参加进博会的制药巨头默沙东，是馆内面积最大的参展商之一。其抗癌明星药可瑞达（PD-1抑制剂帕博利珠单抗，俗称“K药”）在本届进博会上迎来“中国首秀”，其获批肺癌新适应症的消息也同时发布。

实际上，不光是默沙东，此次亮相进博会的多家国际制药企业，都展示了他们在新药研发方面的最新成果。

新药研究集中体现了生命科学和生物技术领域前沿的新成就与新突破，也是我国当下最受关注的科技创新领域之一。我们能够从国际制药巨头的研发故事中学习到一些什么？

不久之前，《新药的故事》一书出版，作者梁贵柏曾经在默沙东新药研究院工作多年。书中所讲述的很多故事，对于中国药品研发和创新不无启示意义。

启示之一：

药物研发和所有科学研究一样，都是探索未知的世界。

所谓“未知”有两层含义，一是“已知的未知”，即知道自己要找的是什么，并且知道在寻找过程中可能出现各种意外情况，只是不知道最终能不能找到。一是“未知的未知”，现在大家所熟知的术语“黑天鹅事件”，就属于“未知的未知”。而创新总是青睐善于抓住机遇的人。

因为全然未知，所以很容易就擦肩而过却毫无察觉。认识黑天鹅成为一件非常重要的事。梁贵柏在书中以牛顿发现万有引力定律和伦敦大学细菌学教授亚历山大·弗莱明发现青霉素为例：牛顿是第一个被树上掉下来的果实砸到的人吗？弗莱明是第一个注意到青霉菌落周围有个亮环的人吗？显然都不是。

而选择性的肾上腺素β—受体拮抗剂的研发，则是一个从未知的未知到已知的未知的过程。根据书中记载，1948年，美国佐治亚医学院药理学家雷蒙德·P·安奎斯特提出了一个大胆假设：如果有两种不同的肾上腺素受体存在，那么肾上腺素与去肾上腺素之间相互矛盾的生物效应就很容易得到解释，因为它们调控的是不同的生物回路。这一假设在当时的医学界可谓石破天惊，先是被一家著名科学杂志拒绝，后来找关系才在另外一家杂志得以发表，却如同泥牛入海，没有引起任何关注。

直到10年之后，英国药理学家詹姆斯·W·布莱克站了出来，表示那也许真的就是一只黑天鹅。为了找到这只黑天鹅，布莱克辞去教职，加入制药公司，率队立项研发选择性的肾上腺素β—受体拮抗剂。又过了10年，黑天鹅终于被找到，一类创新药物β—受体阻断剂被成功研发出来，布莱克因此获得1988年诺贝尔生理学或医学奖。而在那之前，1976年，布莱克与安奎斯特共享了拉斯克临床医学奖。

机遇垂青有准备的人。虽然你永远不知道黑天鹅什么时候出现，但梁贵柏在书中给他的中国同行们以建议：注意积累各种常见病、多发病的病理知识，密切关注全球基础生物医学研究的新动向和新发现，做有准备之人。

启示之二：

坚持与执着是创新者最为重要的素质。人类与各种疾病的斗争是一个迂回辗转的长期的过程，创新药物几乎都是通过几十年、几代人持之以恒的努力而创制成功的。

以书中所提到的两类药物为例。

一种是抗生素。1928年9月28日，伦敦大学细菌学教授弗莱明教授在实验楼的地下室里发现，自己前几天忘了加盖子的细菌培养器皿中长出了一种蓝绿色的霉菌，而在这些霉菌周围，细菌的生长却被抑制住了，形成了一个无菌的亮环。弗莱明马上做出判断：这些蓝绿色的霉菌里一定含有某种能抑制细菌生长的化学物质，他将其命名为“青霉素”。

但是，由于没有实用的生产线路，研究一度中断，直到十年之后，由牛津大学几位教授领导的团队才成功地从青霉菌里提炼出了青霉素。弗莱明和牛津几位教授共同获得了1945年诺贝尔生理学或医学奖，青霉素也马上获得了医药界的热切关注。

然而青霉素的进一步研发并没有就此一马平川，而是遇到了很大的困难，除了实验室的小试之外，连车间中试都没能取得成功，工业化生产就此停滞不前。书中记录了当时业界对于艰难过程的描述：“那些该死的霉菌就像是一个坏脾气的歌剧演员，令人难以捉摸，产率非常低，分离极为困难，提取更是要命，纯化简直是灾难性的，测试也不可能令人满意。”

到1942年3月，由默沙东生产的全美国的青霉素库存只够治疗两个病人，完全无法满足战时的需要。为了攻克青霉素的大规模生产这一难题，默沙东与几大制药公司结成同盟，采用当时最先进的浸润式深罐发酵方法，大大提高了青霉素的生产率。1945年，默沙东青霉素的年产量已经增长到了6400多亿个单位。

然而人类面对细菌感染从此能够高枕无忧了吗？并没有。因为具有抗药性的变异细菌很快被发现了。并且，随着青霉素被广泛使用，细菌的抗药性也越来越强，给人类生存和医药工作者带来了新的挑战。

1976年，默沙东实验室的科研人员从一种链霉菌的发酵液里发现了一个新型的天然抗生素：“碳青霉烯”类抗生素。在此基础上，默沙东的科研团队合成出了第一个被批准用于临床的碳青霉烯类抗生素亚胺培南。但这仍然不是人类与细菌大战的终点。一种含有金属β—内酰胺酶的超级细菌被发现，并且被证实是一种非常危险的超级细菌。有科学家表示，一旦某种超级细菌在全球蔓延开来，感染性疾病将再次成为人类健康的严重威胁。

书中记载了一组数据：统计显示，欧盟以及欧洲经济区每年因为抗药性细菌感染而死亡的人数超过3.3万；美国每年因抗药性细菌感染而患病的人数超过200万，其中至少有2.3万人死亡；每年因抗药性细菌感染而造成的新生儿死亡人数超过20万。

另一种是糖尿病药物。1921年，胰岛素的发现首次从分子水平揭开了糖尿病的秘密，李柯引起了医学界的高度重视，并很快应用于糖尿病的治疗。当时有媒体宣称糖尿病很快将成为历史。但近一个世纪过去了，糖尿病仍然严重威胁着人类的健康。

为什么胰岛素的发现没有使糖尿病成为历史？书中给出了几点原因：首先，正常人不能通过注射胰岛素来预防糖尿病的发生；其次，胰岛素用于治疗糖尿病虽然有效，但对病人自身血糖调控系统的修复并不会产生好的作用，所以患者对胰岛素的依赖是终身的。

长期以来，医药界为有效控制和治疗糖尿病研发了许多有效的药物，但它们都有各自的副作用。2006年，默沙东制药公司推出了高效、高选择性的二肽酰肽酶—抑制剂，也就是第一个格列汀类新药西格列汀，为有效控制高血糖、减缓糖尿病病程发展提供了新的途径。该药于2013年进入中国。

这仍然不是糖尿病的终结。统计显示，从1980年到2016年，全世界糖尿病患者人数翻了两番。

但我们仍然可以对未来抱有信心。正如梁贵柏在书中所写：新药的研发是与基础科学的发展密切相关的。20世纪90年代对于肠促胰岛激素及其降解的研究成果，直接促使了21世纪初肠促胰岛激素类似物和二肽酰肽酶—4的抑制剂这两大类2型糖尿病新药的发现。

所以，随着基础科学的研究不断得到深入，新药的研发尽管道阻且长，但终将柳暗花明。

作者：邵岭

拍摄：邵岭

编辑：吴钰

责任编辑：李婷

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