2月29日是国际罕见病日（Rare Disease Day），这个四年一次的日子意寓罕见病的发病极其罕见。然而罕见病并不如寻常认知里那般罕见，也许就在我们身边。国际确认的罕见病有六千多种，约占人类疾病的10%。鉴于中国人口基数大，我国各类罕见病患者总数应有千万之众。那些本该明朗的新生命从一降生便被命运诅咒，那些本该幸福的家庭因此不再拥有喜乐。多少罕见病患者终其一生遭受着身心的双重折磨，多少家庭从此支离破碎。
作为上海市第一妇婴保健院胎儿医学科&产前诊断中心的医生，我们的职责就是守护您肚皮中的宝宝，也尽我们所能让罕见病的悲剧不再重演。随着技术与研究的进展，对于罕见病的诊疗与预防如今已经前移到孕前、植入前、产前阶段。今天就来谈谈那些您认为罕见，却经常在我们胎儿医学科上演的故事。
故事一复发性水肿家庭终如愿产子——罕见病明确诊断与第三代试管婴儿技术带来的福音
2016年4月，孕妈妈欢欢来到一妇婴胎儿医学科&产前诊断中心就诊，她已经是第三次妊娠了，前两次妊娠宝宝都在孕中期发生了严重水肿，只能忍痛引产。这次她在孕16周就来到了胎儿医学科就诊，希望能生一个健康的宝宝，医生详细询问了病史，但可惜的是由于前两次引产胎儿的样本没有保留，无法对前胎胎儿水肿的病因做进一步的排查。胎儿医学科医生只能先通过羊水穿刺，针对胎儿染色体及染色体微缺失微重复进行检测。
当欢欢得知孕中期羊水穿刺基因组芯片正常，21周孕中期胎儿结构畸形筛查也提示胎儿正常时，欢欢心里稍稍放松，并祈祷着胎儿的健康，但不幸的是孕25周胎儿又开始发生水肿了！胎儿医学科医生马上把保留的羊水DNA，夫妻双方外周血DNA同时做了外显子测序，外显子测序能检测出染色体芯片检测不出的单基因疾病。结果提示胎儿为戈谢病，戈谢病在国家卫健委制定《第一批罕见病目录》中，是一种家族性糖脂代谢疾病，为常染色体隐性遗传病。戈谢病严重者发病1-2年后死亡，临床表现主要为生长发育落后甚至倒退，肝脾肿大及各个系统受累。而欢欢和她丈夫的一条染色体各携带了GBA基因的致病变异，并把这两个变异遗传给了胎儿，这种疾病的遗传患病几率理论来说只有25%，但不幸的是欢欢碰到了三次。
对欢欢来说连续三次的不良妊娠对她的心理造成了很大的打击，但万幸的是这次妊娠她找到了病因。一妇婴胎儿医学科医生根据测序结果对欢欢进行了再次妊娠方案的咨询，并提供了第三代试管婴儿及自然妊娠后早期产前诊断（12-14周）两种方案。最终欢欢选择了第三代试管婴儿即对胚胎进行基因诊断，选择不携带GBA致病基因变异的健康胚胎进行移植。2019年年底，她剖宫产生产了两个健康的双胞胎男宝宝。
启示：
对于反复发生不良产史，妊娠过程中胎儿再次发生异常的家庭，我们可以通过影像学详细评估胎儿表型，核心家系外显子测序技术等遗传检测技术为异常胎儿提供明确诊断，以指导妊娠或再次妊娠。比如我们故事中的主人公欢欢，最后终于得偿所愿。
但回头来看，她的罕见疾病的诊断之路又是十分崎岖的，三次不良妊娠才明确诊断了遗传疾病，三次引产对院院的身心都造成了伤害。如果欢欢第一次妊娠就保留了胎儿样本，就不需要等到第四次妊娠，才有了健康的宝宝。建议胎儿有结构畸形选择引产及不明原因流产的孕妇保留胎儿样本（脐血，羊水，组织），有利于明确病因诊断，也能避免孕妇走弯路。
故事二10年的代谢病魔咒一朝终结——夫妻双方临床外显子检测揭开“无头冤案”（无先证者样本）真相
莉莉夫妻，生活在偏远山区。朴实的两人勤勤恳恳地工作，经营着自己的小家，婚后不久，莉莉顺利怀孕。夫妻二人满心欢喜，憧憬着孩子的到来为这个家庭增添更多的欢乐。孕40周，红女士如期分娩，一个5斤多的男孩顺利出生。当全家人沉浸在儿子降生的喜悦之中，噩梦开始了。出生第二天，孩子皮肤颜色暗沉、黄染、不肯喝奶。家里人安慰莉莉，刚出生的孩子皮肤黄一点是正常现象，莉莉暂且放下心来。谁知，第三天早晨醒来，孩子已没有了呼吸和心跳。十月怀胎生下的孩子就这样突然离去了，甚至没有来得及送到当地医院进行抢救。夫妻二人悲痛欲绝，家里老人说：“男孩金贵，如果下次换成女胎，就能活下来了。”莉莉将信将疑，但是自己也不明白为什么会发生这样的事情，只好继续往常的生活，期待下一次幸运之神能够降临这个家庭。 大半年后，莉莉再次怀孕，二人欣喜若狂。这一次莉莉格外小心，特意到当地县医院进行定期产检，生怕漏掉任何一项检查。每一次检查结果都很正常，莉莉顺利地等到了39周，产下一个6斤的女婴。第一天，女儿看上去都非常健康，皮肤白嫩。第二天，情况仍然很好，看着孩子大口地吸奶，夫妻二人仿佛看到了幸福生活的画卷在眼前展开。第三天，孩子突然面色暗黄、不肯吃奶，被紧急送进了新生儿重症监护室。夫妻二人惊呆了，希望县医院的医生能够从死神手里夺回他们的孩子。可是，4天后噩耗再次传来，孩子抢救无效夭折！
莉莉无数次回忆自己整个怀孕过程：没有吃过任何药物、没有出过任何意外、甚至连“感冒”都没有过，夫妻两人家族中也从来没有任何遗传病，所有的兄弟姐妹都生了健康的孩子。为什么偏偏自己就如此地不幸呢？虽然无数的疑问在莉莉的心中浮现，但是她找不到答案，更不知道如何去寻求答案。就在这样迷茫之中，莉莉先后又怀孕了两次，噩梦再次重演，情况和第一次第二次完全相同，两个男孩来到这个世界仅仅3天，就匆匆地离去了。
夫妻二人彻底失望了，他们觉得自己可能真的不能生孩子，注定要孤独终老了。就在他们绝望之后，莉莉意外地第5次怀孕了。与其他夫妻得知怀孕消息后的欣喜，莉莉充满了恐惧和纠结。她害怕再次经历充满期待的十月怀胎，更害怕新生儿出生后突如其来的昏迷。她想选择人工流产，但是又有一丝不忍。带着不安，她来到了省里最好的医院。这一次幸运终于降临了，朋友给莉莉介绍了一位曾经到上海进修的副主任医师。这位医师推荐她到上海市第一妇婴保健院胎儿医学科。
经过胎儿医学科医生对莉莉所有病史的分析，高度怀疑几个夭折的孩子都患有“甲基丙二酸血症”。想要对肚子里的胎儿进行诊断，必须对患者进行基因检测，找到基因突变的具体位点，才能对胎儿进行靶向检测。但是4个患儿都夭折，当地医院都没有保留任何生物样本，无法直接对患儿进行基因检测。面对这对绝望的夫妻和接近18周胎儿，胎儿医学医生为他们提供了一个替代方案——先对夫妻双方进行临床全外显子测序，再根据检测结果确定产前诊断方案。
经过胎儿医学科医生对莉莉所有病史的分析，高度怀疑几个夭折的孩子都患有“甲基丙二酸血症”。想要对肚子里的胎儿进行诊断，必须对患者进行基因检测，找到基因突变的具体位点，才能对胎儿进行靶向检测。但是4个患儿都夭折，当地医院都没有保留任何生物样本，无法直接对患儿进行基因检测。面对这对绝望的夫妻和接近18周胎儿，胎儿医学医生为他们提供了一个替代方案——先对夫妻双方进行临床全外显子测序，再根据检测结果确定产前诊断方案。
3周后，好消息传来，夫妻二人分别携带MUT基因致病性变异，医生立即为莉莉安排了羊水穿刺。3天后，羊水基因检测结果证实胎儿非常幸运，两个基因变异均未携带！夫妻两人安心地回到贵州当地继续产检。4个多月后，一个健康的男孩平安出生，10天后串联质谱筛查、尿气相色谱结果正常，3个月后新生儿再次接受基因检测，结果正常。10年的痛苦、5次噩梦般的妊娠、4个新生儿夭折，终于在我院胎儿医学科的帮助下迎来了一个健康的孩子。
甲基丙二酸血症是一种罕见的代谢病，其临床表现各异，重症患者可以在出生后数小时到1周内发病。迟发型患者多在4~14岁出现症状。新生儿早期筛查有利于早期诊断，患者需要长期药物和饮食治疗。其遗传方式为常染色体隐性遗传，患者的父母各携带一个致病基因，称为携带者。携带者没有异常表现，但是可以将致病的基因传给后代。若夫妻双方恰好都是携带者，则每次妊娠都有25%的风险生育一个患儿。这就是为什么莉莉夫妻都健康，家族中没有类似患者，但会生育患儿的原因。
启示
先证者患儿的基因检测是进行产前诊断的基础。若先证者样本没有保留（比如我们故事的主人公莉莉），直接进行夫妻双方的临床外显子基因检测筛查一些常见单基因疾病的致病变异，可能是解决方案。但此种方案并不是最佳方案。若夫妻双方基因检测没有发现致病基因突变，或变异性质难以确定，产前诊断也无法进行。因此在此建议病人，即使某些疾病起病急、进展快，新生儿期明确诊断非常困难，也应及时保留患儿的血液或者组织样本，才能为将来优生优育做好准备。
故事三摆脱脊肌萎缩的梦魇——绒毛活检CVS助力早孕期产前诊断
2013年，新婚燕尔的芬芬夫妇欢天喜地迎来了他们爱情的结晶。初为人父母的喜悦与对新生命无限的遐想，却在收到孩子基因诊断报告的那一刻戛然而止。这还得从芬芬意识到怀中的宝宝是个呆萌的松软儿说起。她发现几周大的宝宝完全使不出吃奶的劲，手脚都软塌塌，肢体相当无力，完全没有像别的宝宝那样手舞足蹈表达初到世界的那股喜乐劲。出生一个月后芬芬就带宝宝到知名儿科医院就诊，很不幸的是，宝宝被确诊为脊髓性肌萎缩症（SMA），夫妻俩均为SMA携带者。还没来得及品味人世间的种种，8个月后宝宝就匆匆离世了。
SMA究竟是什么疾病呢？SMA是两岁以下婴幼儿的头号遗传病杀手，侥幸不在婴幼儿期发病，也会随着年龄的增长全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，病情的发展最终会导致死亡，可以说是让人非常难以接受的一类罕见病。SMA虽然属于罕见病，但其实并不罕见，他在人群中的携带率并不低。SMA通常是由于SMN1基因缺陷引起，它属于常染色体隐性遗传病。一旦夫妻双方同为SMN1基因缺陷携带者（一个SMN1等位基因缺陷，另一个功能正常），他们本身不发病，但每一胎生患儿的概率为25%，而50%为与父母一样的携带者。芬芬显然也意识到了这一点。三年后当芬芬再次怀孕，为避免怀胎十月后又迎来一场空一场深切的伤痛，芬芬夫妇决定到国内某知名产前诊断机构做羊水穿刺，抽取宝宝的羊水进行基因诊断，隔着肚皮判断宝宝是患儿还是正常儿。遗憾的是，羊水穿刺单基因诊断结果显示，宝宝是个患儿。虽有万般无奈与不舍，夫妇俩还是决定引产，此时已是孕20周。对于一个妈妈来说，孕20周已经可以时不时的感觉到宝宝的胎动，感受到那个鲜活生命渐次展开的勃勃生机。然而，还是不得不跟他（她）说再见。此后虽然又有过两次妊娠史，身心遭受诸多罹难的夫妻俩终是没能有信心留下他们，而是选择了主动放弃。
2019年，再次怀孕（第五次）的芬芬决定给宝宝一次机会。怀孕8周就到一妇婴胎儿医学科就诊，为其制定了一套产前诊断方案，孕12周进行绒毛穿刺，孕13周拿到产前单基因诊断报告，根据诊断结果进行下一步方案制定与选择。夫妻俩同意了这个方案。进行绒毛活检取样后，产前诊断实验室利用STR连锁分析未发现绒毛DNA明显的母源污染，随后进行针对性单基因检测，一周后检测结果显示宝宝是个携带者，并非患儿。这无疑是一剂强心剂，给了夫妻俩莫大的鼓励，最终拥有了一个健康聪明的宝宝。
启示
对于生过一个遗传病宝宝的家庭来说，早期产前诊断（孕12-14周）有助于尽早进行干预，尽可能的降低对孕妇及家庭生理上和情感上的伤害。“羊水穿刺”对于孕妈妈并不陌生，但对于绒毛活检（Chorionic villus sampling，CVS）估计大多数孕妇就知之甚少了。其实绒毛活检取样术在上海市第一妇婴保健院产前诊断中心已开展近十年，检测量列上海首位，全国前列，流产风险很低，控制在0.1%左右，是个安全的取样技术。
（为保护患者隐私，本文故事主人公皆为化名）
科室简介
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上海市第一妇婴保健院创建于1947年2月，是我国最早成立的省市级妇幼保健院之一。1992年通过全国首批爱婴医院评审。1995年被评为三级甲等专科医院。上海市第一妇婴保健院产前诊断中心成立于1998年，是全国首批、上海第一家由政府批准挂牌的市级产前诊断中心。2010年整合产前诊断中心及胎儿医学团队，成立胎儿医学科&产前诊断中心，成为集产前筛查、诊断及宫内治疗全方位服务的中心，是首批国家重点亚专科建设单位之一。2014年又作为全国首批高通量基因测序产前筛查与诊断的临床应用试点单位，在上海率先规范开展无创DNA的产前筛查工作。本中心于2012年开始开展早孕期绒毛活检技术，实现了遗传病的孕早期诊断。
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编辑：徐俊芳
责任编辑：李伶
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