寻找治疗骨质疏松症的口服良药，科学家或将有更好的目标。今天凌晨，国际顶级学术期刊《科学》以长文形式发表了由中国科学家主导的最新成果：在世界上率先解析出了与骨质疏松症密切相关的1型人源甲状旁腺激素受体（PTH1R）的高清三维结构，并在其功能研究上取得重大突破——围绕这一发现，科研人员将有望研发出效果更显著、副作用更小的治疗骨质疏松症新药。

骨质疏松是目前最为常见的疾病之一。全球有超过2亿的骨质疏松症患者，欧美大约有30%的更年期后妇女罹患此症；在中国，50岁人群骨质疏松症患病率为19.2%，低骨密度或骨质缺乏人群高达50%左右。

“我母亲就患有骨质疏松，晚年生活质量因此受到很大影响。”此次论文通讯作者之一、中国科学院上海药物研究所王明伟研究员说，眼见母亲的痛楚，他一直想解开与骨代谢密切相关的蛋白质PTH1R的结构，由此研发出更有效的小分子口服药物。

然而，身为B类G蛋白偶联受体（GPCR）家族的一员，PTH1R的结构异常复杂，而且活泼好动，解析其结构困难重重。2010年，药物所着力发展GPCR药物研发，先后引进国际著名结构生物学家徐华强和结构生物学泰斗雷蒙德·斯蒂文斯等领军人物，逐步形成了从结构解析到新药研发的GPCR研发高地。

在多年积累的基础上，徐华强、王明伟联合浙江大学基础医学院张岩团队，以及美国匹兹堡大学医学院同行，向PTH1R发起挑战。“应用冷冻电镜技术，我们获得了分辨率为3.0埃的PTH1R精细三维结构。”张岩说，“它被激活的样子，竟然与我们之前想象的都不一样。”

主要存在于骨细胞和肾脏细胞表面的PTH1R，拥有一个伸在细胞膜外的灵活头部，当甲状旁腺激素如插销一样与它结合之后，PTH1R的跨膜部分就开始变形，通过与其他信号蛋白相互作用，将“搭建骨骼”或“拆卸骨骼”抑或“改变钙、磷离子浓度”等指令传递下去。

“一些肿瘤细胞会分泌类似甲状旁腺激素的分子，进而导致晚期癌症患者出现恶病质，使之逐渐形销骨立，羸弱而亡。”王明伟说，有了这一关键蛋白的精细结构，科学家在寻找合适的新药分子时将更加有的放矢。

据悉，过去几年，上海药物所先后解析出了多个B类GPCR结构，下一步将考虑从理论上进行总结提升，找到其产生生物效应的共同规律。

作者：首席记者 许琦敏

图片：中科院上海药物研究所 提供

编辑：张鹏

责任编辑：顾军

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