在今天举行的国家科学技术奖励大会上，杭州师范大学谢恬教授牵头主持的项目《新型稀缺酶资源研发体系创建及其在医药领域应用》荣获2019年度国家科技进步二等奖。据悉，这是杭州师范大学首次问鼎国家科学技术进步奖，也是杭州市属高校在这一领域实现的历史性突破。
谢恬这个名字，很多人记住他是因为榄香烯脂质体系列抗癌天然药物成功实现产业化，挽救了众多癌症患者的生命。而让他因“国家科学技术进步奖”走进公众视野的，是他另一个数年潜心研究的科研项目。谢恬团队发现，只要找到合适的酶学性质优异的酶，就有可能用酶法绿色生产工艺解决制药领域高能耗高污染等问题，从而实现传统医药产业转型升级和可持续发展。
30多年来，从西医到中医、从临床到实验室、从医到药，谢恬完成了多次身份的转换。“现阶段，所有科学家都在努力，可不得不承认，没人能攻克癌症。”谢恬说，“但我不会放弃，仍将一往无前，倾尽所有，为患者延续生的希望。”
接下来，本报记者为您讲述谢恬的故事。
有书读总比没书读要好
2016年10月23日，成都中医药大学举行60周年校庆，作为杰出校友之一的谢恬上台接受学生献花。此时此刻，他再次想起恩师，我国中药学第一位博士生导师，现代中药学开创者凌一揆，
至今，谢恬还珍藏着博士毕业之际凌老师赠送的一套《词源》。“老师在扉页上写下‘锲而不舍，金石可镂；锲而舍之，朽木不折’，告诫我做事要毅力，工作要坚持不懈的努力，才能有所成绩。这16个字，一直支持着我的工作，我会终生牢记。”他说。
近年来，他先后获得国家科技进步二等奖、吴阶平奖、何梁何利奖……当赞誉来袭，他的选择是不忘初心。“离那个目标（攻克癌症）还很远，我还会经历各种失败，绝不能停下脚步。”他说。
1977年，谢恬踏入了金华市武义一中高三的门槛。原本，这是他求学生涯的最后一年。作为家中的“老大”，谢恬已做好“下乡”的准备。开学没多久，一个振奋人心的消息传来：国家决定恢复已经停止了10年的全国高等院校招生考试，以统一考试、择优录取的方式选拔人才上大学。
谢恬难以掩饰内心的激动，他知道，属于国家，属于自己的机会已经到来，他对未来有了新的期望。
要跨越这座千军万马的独木桥并不容易，可谢恬不怕，对于学习，他有着无比的自信，全年级第一几乎是手到擒来。只不过，对于未来的发展方向，他和父亲有着不同的想法。他和父亲曾有一段推心置腹的对话。
“爸爸，我的数学好，我想填报数学专业。”
“还是学医吧，将来治病救人。”
“可大家不是把医生当做‘牛鬼蛇神’吗，医生社会地位太低了，我不想选。”
“不为良相，便为良医。医生悬壶济世，能拯救天下苍生，你不用在意外面对医生看法，但必须活得有价值。”
对于父亲，谢恬一直非常尊重，最终，他遵从了父亲的建议，所有志愿都填上了医学院校。
第二年的高考，武义一中400多名学生中有20人考上大学，而谢恬则以全县第一的成绩金榜题名，他的名字被写在县政府门口贴着的那张红底黑字的光荣榜上。
非一般的老师非一般的渴望
对知识的饥渴，贯穿了谢恬的整个求学生涯。
在大学本科的四年里，他几乎从未有过懈怠的想法。“大一的我未满17岁，而边上同伴同学很多都是带着孩子的知青，他们对知识的饥渴绝对令人震撼。看到克服一切困难的他们，我根本没有偷懒的欲望。”谢恬说，只要一有时间，他脑子里就一个念想：看书，不分白天黑夜，在图书馆、自习室读，在宿舍挑灯夜读，在树下的草坪读书，电灯、手电筒、蜡烛，都是谢恬的照明武器。
当时同学之中曾开过一个玩笑，说“如果找不到谢恬，就去找他坐过的椅子，肯定有凹痕，在边上等他就行了”。
甚至有一次，宿舍熄灯后，他像往常一样把蜡烛点着，为了不影响周围同学歇息，就用头顶起被子遮光，在被窝搭起的“小帐篷”里看书，却差点引起火灾。“我的几个舍友也经常这么做，可就我一个人把被子烧破洞。”他笑着说。
“那时的大学根本不像现在这样浮躁，没有那么多的风花雪月。我们的偶像都是中外知名的科学家。大家就一个念想：学习。”谢恬说，“当时，学校每月会放映2场电影，去看的学生并不多，而我，一次都没看过。”
如今，对于自己的学生，谢恬也要求他们惜时如金。他说：“我在外地读大学，读书时第一位的，多少年从未给自己放过一个暑假，只有过年才回家。如果我的学生跟我说想过暑假，我直接建议他更换导师。”
努力，再加上一点点运气，都推着谢恬不断成长。
经过4年的西医医科学习，1982年，谢恬来到家乡武义县第一人民医院工作，开始科室轮转实习。在中医科室轮岗的两个月，让他如获至宝，在那里，他遇到了老中医俞栩，让他佩服不已的，不仅是老中医药到病除的技艺，还有中医的整体性、以人为本的思维。这种思维与西医的思维完全不同，令谢恬着迷。“中医和西医是两个不同的医学体系，临床上各有优势，你必须走中西医结合的路。”俞医生推荐谢恬进入浙江省中医药研究院进修，在那里，他又遇到了另一位人生导师——江南名中医魏长春的儿子魏治平教授，也是他如今的岳父。
那时的谢恬还不懂得规划人生，但他虚心求教。魏治平建议他，中医这座殿堂的深邃、宏伟远非一两年之功所能能掌握，必须去更高的殿堂踏实地学习——考研。第一年考研，由于中医基础太薄弱，谢恬失败了。他没有放弃，第二年，他成功地考入南京中医药大学，该校被很多人看做我国中医药高等院校发展的源头。
很快，南京中医药大学严谨的治学、淳朴尚学的校风给了谢恬极大的震撼。谢恬的硕士研究生导师是现代温病学的创始人孟澍江。孟老师身上打动谢恬的最大特点是无私。老中医手上很多秘方都是家传的，从不外泄，但孟老师从不是‘藏着’的那种人，对愿意学的学生总是倾其所有，将秘方毫不吝啬地传授给下一代。
对此，谢恬倍加珍惜，如饥似渴地扎进中医药知识宝库中吸取养分。“人的一生有时候就是看你有没有跟对人。我很庆幸，一路走来，遇到的都是指引我一生的大师。”他说。
研究生毕业后，成绩优异的谢恬确定留校，可人生轨迹再一次和谢恬开了一个玩笑。原本想在学校附属江苏省中医院做一名临床医生的他，被分配到学校中西医结合研究所中药研究室。“研究室刚成立，亟需人才加入。我学过西医，又学了中医，可能在中西医结合上有点优势。后来想想，当医生，拿手术刀只能一个个地救病人；而研发好药，却可以惠及更多的患者。”他很快理解，并尊重了学校的决定。
不过，中药学与中医学毕竟是两门不同的学科，如在药化、药理、药剂等学科中有着很大的区别。此时的谢恬，不像考研前那么青涩，他已学会规划人生。1986年，他主动考博，成为成都中医药大学教授凌一揆麾下的一名弟子。
“面试中，我最年轻。导师告诉我，之所以录取我，主要有两点，第一，上楼梯两步变一步，做事有效率；第二，笔试之后只有我一个人收拾桌上留下的草稿纸，认真而有礼貌。”他说。
对于凌老师，谢恬有着无数的感激。
凌老师对学生异常严格，不仅为学生列出书单，还时刻监督学生们读书的进度和成果。“如果说现在，不少老师列出书单后对学生没有要求，阅读质量无法保证。而当时，孟老师要求每本书读完了都要将心得整理后发表，读书根本没法草草了事。”谢恬说。
接受过中西医药教育的凌老师，博学多才，思路开阔，极为注重产学研结合，注重应用。为了打开学生的思路，凌老师组建了一支博士生指导团队，除了本校的教授，还找了外校的两位教授——浙江医科大学从事西医药理学的卞如廉教授以及华西医科大学从事药剂学研究的侯世祥教授。这样的指导，一下子把谢恬从寝室、实验室、食堂的三点一线生活中拉了出来，药企、医院也成了谢恬吸取营养的温床。“凌老师前瞻到交叉学科的发展，倡导资源开放，思维开放，几乎为我提供了他所能给的一切最好的资源，这样的老师如今看来实在太难得。”他说。
读博2年半之后，谢恬以优异的成绩提前毕业，进入浙江省中医院工作。
“痛定思痛”才有榄香烯脂质体
谢恬最为人称道的贡献，便是榄香烯脂质体的研发。“成功的背后，有无数次的失败，几乎每一次，我都想过放弃。最终，制好药的信念让我踏踏实实地坚持了下来。”谢恬说，从大学开始，他完成了多个身份和方向的转换，而之所以最终落脚于抗癌药物的研发，由头便是先后发生的两个噩耗。
就在读研期间，他的师弟由于慢性肝炎恶化为肝癌,手术后不到半年过世。至今他还记得，骨瘦如柴的师弟对他说的那句话：“师兄救救我，你一定要研发出抗癌新药。”接着，谢恬又遭遇了另一个重大变故，他的母亲罹患胃癌去世，“走得非常快”。对于选择医药专业的谢恬而言，连自己的至亲都救不了，这种悲痛，难以表达。“我们的癌症研究和治疗水平还是太落后了。”他痛定思痛，暗下决心，一定延长癌症病人的生命。
那时的他，对癌症的治疗有一个创新的想法：对于很多中晚期癌症病人而言，由于癌细胞的扩散转移已无法手术，西医中的放化疗则会对人体正常细胞以及机体的免疫、胃肠、肝肾、骨髓造血功能等造成损害，属于“敌我不分”；而传统中医所主要采取“以毒攻毒”，药物本身就可能是有害的，同样在杀灭癌细胞的同时也会对正常细胞有所损伤。能否研发出一种既能杀死癌细胞，又不伤害正常细胞的抗癌新药呢？
“为什么有些人不认可中医药？就是因为中药的成分说不清，作用机理也道不明白，质量不够稳定可控。中医药除了传承，也需要现代化，我们要研制的是现代化的中药。”谢恬的想法是，对中药理论进行创新，同时结合西药的现代制药技术，走中西医结合转化医学、中药制药创新的道路。
他首次提出了“分子配伍”理论。配伍是中药学常用名词，指根据病情需要和药性特点有选择地将多种药物配合在一起应用。过去的配伍主要是用中药饮片或其中的有效部位，进行饮片配伍或组分配伍，处方复杂，而且有效成分、作用机理均无法确定。而分子配伍则不同，它是确定中药的有效成分和作用机理后，运用现代制剂配伍，更为科学。“拿我们的抗癌新药来说，200mg的有效成分一针解决，传统的中药饮片需要吃2公斤。”他说。
有了理论，接下来就是制药。首先，要对中药进行筛选并提取出有效成分，从上万种到数百种到三五种到一种，不断做减法。可中药总共超过一万种，一种中药的筛选工作最长的要花费几个月，数百种中药就需要十多年。这一步的弯路不计其数：很多重要的成分筛选在理论上行得通，但实际却不行。比如治疗肿瘤常用的三叶青，因为其中的生物碱含量太微，分离提取后效果不佳；再比如铁皮石斛，用我们的方式分离提取后治疗效果不佳，还没进入临床试验就被药监局枪毙。
“药企要赢利的，我的每一次失败对他们而言都是一次资源浪费，失败后的压力难以想象。实验室里先经历失败；实验室成功后中试失败；中试成功了，产业化大生产又失败了。有一阵子，经常是生产一批、报废一批，一批药就是几十万的成本。”谢恬说，“但失败是必须经历的。我只能一往无前，多干活少休息，踏踏实实地经历这无数次失败的‘苦旅’，等待光明的那一天。”
最终，他和同事通过查找文献，请教名老中医，开展临床—实验—临床—实验，中西医药整合转化研究，确定从具有“消瘀散结、祛邪扶正”功能的姜科植物作为抗癌新药研发的切入点，在“浙八味”温郁金中挥发油中找到了榄香烯——一种能杀灭癌细胞，不损害正常细胞，而且还能提高机体抗肿瘤免疫反应的物质。
实验室提取出来，产业化还有很远。传统的中药提取，会使用有机溶剂，某些溶剂很可能对机体造成损害，这是谢恬所不能允许的。
“法国香水提取的也是挥发油，是不是可以借鉴？”上世纪90年代初，在法国参会期间，他萌生了去香水厂看看的想法，其分子蒸馏技术让他感慨“柳暗花明又一村”。回国后，他对香水提取加以改造，提出更加适合中药成分提取的降模式分子蒸馏精制技术。这种提取方法只以水为溶媒，不用有机溶剂，分子蒸馏过后排出的还是水。
他根本来不及高兴，一个新的问题就摆在面前。将榄香烯做成何种制剂呢？谢恬首先尝试水针，因为相对于片剂、胶囊、颗粒剂等，注射液由于进入人体的速度快、吸收快，无疑是对生长快速的恶性肿瘤的最佳给药方式。可现实很残酷，榄香烯是脂溶性成分，不溶于水！
如果加入大量增溶剂，比如常用的吐温—80或者蓖麻油等，均会对人体造成伤害，有违无害的初衷。此时，谢恬必须寻找新的剂型。
1977年，英国人莱特发明了脂质体。此后，我国著名药剂学家顾学裘教授撰写了一篇有关脂质体的文章，谢恬在寻找合适制剂时，恰好看到了这篇文章。“当时，脂质体只是概念，距产业化还很远。”谢恬创造性地将榄香烯包封于脂质体双分子层中，形成纳米级靶向微球，建成我国乃至全世界第一条脂质体产业化生产线。
“脂质体粒子与一般的脂肪乳粒子不同。脂肪乳是单分子层的胶团，脂质体是双分子层的类细胞膜结构，主要成分是磷脂和胆固醇，里层亲水，外层疏水，也具有类细胞膜的作用。”他说，“脂质体由于携带和正常细胞一样的正电极，与肿瘤细胞的负电极相反，能够产生靶向效果。进入靶区后，脂质体和肿瘤细胞相互作用或被肿瘤细胞内体摄取，经溶酶体的作用，脂质体解体释放药物。”
创新不能停中药不能丢
此后，榄香烯脂质体又开发出更加便携、可以随身携带的口服制剂，大大提高了病人的依从性。目前，金港榄香烯（注射液、口服乳）已获得中国、美国、欧盟国家的发明专利，从2008年经批准正式上市后已使70多万癌症患者受益。
“根据临床试验，七种适应症中单用榄香烯效果不亚于化疗，如果结合化疗、放疗使用效果会更好。”谢恬说，“另外，榄香烯脂质体还有两个优点，首先是中药提取克服耐药性，目前市场上不少分子靶向药无法克服耐药性，短期内效果明显，但一旦产生耐药，患者就必须换药；其次便是经济，常用化疗药吉非替尼和厄洛替尼，一个患者一个月的药费就要上万元。而使用榄香烯抗癌药的价格还不到一半。”
做好药，做老百姓吃得起的抗癌药，一直是谢恬不变的宗旨。为此，他曾经亲自做合作药企的工作，将每针榄香烯抗癌药的价格从200元压至110元。
不过，谢恬始终认为，自己研发的药仍有不少改进之处。“要进一步做结构修饰，这样才能针对更多的适应症；而且还要加紧研制更多、更好的剂型，目前，国外国外已经出现了更先进的纳米靶向脂质体剂型，具有更好的靶向性；在药物国际化上，虽已在美国获得相关专利，但距离在美国正式注册上市还有临床试验等漫长的路要走。”他说，“科学无止境，治病救人的道路也无止境，看病也好，制药也要，一定是踏踏实实地，不断地发展完善，这是一个永不停竭的过程。”
他更在意的还是中医药的未来发展。“我想告诉大家，作为中华民族的伟大瑰宝，中药材的有效成分中不仅有青蒿素被国际认可，当然，也不仅仅有榄香烯，还有更多，需要我们进一步发掘和创新。”在他看来，中国曾被认为是仿制药大国，拥有自主知识产权的药物很少，如果只在西药创新上下功夫，可谓事倍功半；而如果能在我国具有原创性的中药以及中西医结合医学上进行更多的创新支持，无疑更容易取得大的科技成就。“除去科研成就，就从经济角度上来说。我做濒危珍稀中药材石斛的人工繁育栽培，做温郁金的人工栽培，这些道地药材被培育成一个产业，带动地方百姓的致富和经济的发展。”他说。
截至目前，《新型稀缺酶资源研发体系创建及其在医药领域应用》项目创建了包含脂肪酶、酯酶、醛缩酶、糖苷酶等500多种新型酶库，构建了酶固定化的新技术，建立了绿色环保的技术和方法生产出了天然番茄红素、天然叶黄素及胡萝卜素等维生素类药物，并且用糖苷酶修饰榄香烯开发新一代治疗脑胶质瘤的抗癌新药。
作者：蒋萍 赵征南
编辑：付鑫鑫
责任编辑：刘栋
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