每个星期总有几天要发烧、从出生起大部分时间都在医院度过……光是听听这样的症状就让人心疼。去年，复旦大学附属儿科医院就收治了一位这样的小患者，两岁多的孩子，在没有感染的情况下，反复周期性发烧，伴有淋巴结肿大。医生怀疑是一种遗传病，但一直查不出具体原因。

浙江大学生命科学研究院研究员周青率实验室经过与医院合力攻关，首次发现人类受体相互作用蛋白RIPK1变异可以导致自身炎症性疾病。科学研究揪出“幕后元凶”，临床医生对症下药，治疗效果非常喜人。北京时间12月12日，该相关研究成果发布在了全球顶级科学期刊《自然》上。这也是今年浙大在世界顶级科学期刊上发布的第九篇论文。

不明原因的周期性发烧，可能是基因突变

很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病，通常讲来就是周期性、反复性的发烧伴随皮疹、关节炎等症状。在国内的科室也有很多这样的不明原因发烧病例，之前一般认为是感染引起的，很少与遗传病联系起来，所以在治疗上以广谱性抗生素类药物为主，但是实际上并没有效果。只有用激素治疗才可以把炎症和发烧控制住，然而激素一停，系统性炎症与反复发烧又卷土重来。众所周知，长期用激素治疗对幼小的患儿的生长发育有一定的副作用。因此，首先要意识到这类反复性发烧是自身炎症性疾病，并且对这类自身炎症性疾病进行遗传诊断，才可以对病人进行更精准的对症治疗。

这次复旦大学附属儿科医院王晓川主任接诊的患儿，在接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因，传统的治疗方法效果一直不理想。王晓川判断，孩子很有可能患有自身炎症性疾病，很可能发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。于是，王晓川把这个患儿的基因组数据交给浙江大学生命科学研究院周青团队重新解析。

全外显字数据分析找到致病基因RIPK1

周青团队通过生物信息学分析后，很快发现患儿的RIPK1基因存在单碱基突变，导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点发生氨基酸变化，影响其被Caspase-8的正常切割。RIPK1是受体相互作用蛋白（RIP）激酶家族的一员，参与了决定细胞“生死存亡”的多种重要信号通路，其激酶活性在RIPK1依赖的细胞凋亡和细胞程序性坏死进程中发挥重要的调节作用。

2019年9月《自然》杂志也有一篇报道认为，小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。“然而，人类RIPK1该切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。”周青介绍说，这个基因该位点的突变在小鼠中已有研究，可以为我们研究该基因的致病机制提供重要线索，但是在人体中是什么样的表型，还是要具体问题具体分析。 人类RIPK1的突变会对相关信号通路带来哪些变化？这些变化是如何影响人类健康的呢？课题组由此开展深入研究。

“罕见病”并不罕见

研究人员在对病人的血清和外周血单核细胞研究中，均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子都超级高，特别是病人发烧的时候。”周青介绍，同样在老鼠细胞中也发现，携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感，会释放更高水平的炎症因子，同时更趋向于细胞死亡。

两个患病家系及临床表型

如果只有一个病例，周青还不敢贸然下结论。就在这时，她收到了来自加拿大的一个患有相似疾病表型的家系：35岁的妈妈和她的三个儿子，患有不明原因的反复发烧，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。而他们全外显子测序数据的分析结果显示，该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。“从我们对两个家系基因组数据分析和功能实验结果来看，都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。”

目前，对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路，已经研发出多种不同的生物抑制剂。如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病，对临床医生来说，意味着能够更加有的放矢，对症下药。

自身炎症性疾病虽然是罕见病，但其实也有相对庞大的群体。周青介绍，她之前做的另一项DADA2病例研究，刚开始只有9个病人，但是论文发表后，全世界各地相继发现报道的病例有四百多例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算，可能有将近几十万病人。”

“面对庞大的病人群体，探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示，在层出不穷的“基因奥秘”面前，不仅需要有顶尖的技术支持，更需要社会多方面的联合力量，共同推动科研和临床的发展，造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。

作者：刘海波   柯溢能
编辑：蒋萍
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